Yükleniyor…
Ektopik adrenokortikotropik hormon (ACTH) Sendromu (EAS), hipofiz dışı nöroendokrin veya non-endokrin malign tümörlerden otonom ve kontrolsüz bir biçimde adrenokortikotropik hormon (ACTH) veya nadiren kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) sentezlenmesi neticesinde gelişen, ACTH-bağımlı Cushing Sendromu'nun (CS) en ağır ve malign formlarından biridir. Endojen CS olgularının yaklaşık %80-85'ini oluşturan ACTH-bağımlı grupta, klasik Cushing Hastalığından (hipofizer adenom) sonra ikinci sırada öne çıkan majör patolojidir.
Hastalığın genetik ve moleküler zemininde; en sık küçük hücreli akciğer karsinomu (SCLC), bronşiyal karsinoidler, pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET), medüller tiroid karsinomları (MTC) ve feokromositoma gibi ektopik odaklarda proopiomelanokortin (POMC) geninin aşırı ekspresyonu yer alır:
Ektopik ACTH Sendromu, klinik spektrum açısından klasik hipofizer Cushing Hastalığına kıyasla çok daha hızlı, agresif, sinsi ve sistemik katabolik komplikasyonları son derece ağır bir tablo ile prezente olur:
Dolaşımdaki kontrolsüz ve devasa kortizol yükü, böbrekteki koruyucu 11-beta hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 (11-βHSD2) enziminin satürasyon kapasitesini hızla aşar. Enzimi bypass eden serbest kortizol, böbrek tübüllerinde mineralokortikoid reseptörlerini (aldosteron benzeri etki) şiddetli biçimde aktive ederek ektopik formlara özgü olan, medikal tedaviye dirençli masif potasyum deplesyonu (hipokalemi) ve metabolik alkaloz ile sonuçlanır.
Sistemik dolaşımda tavan yapan ektopik ACTH ve eşzamanlı parçalanan yüksek MSH peptitlerinin, epidermisteki melanosit yüzey reseptörlerini (MC1R) aralıksız ve güçlü stimüle etmesi sonucunda; güneşe maruz kalmayan alanlar, avuç içleri ve mukozalar dahil yaygın cilt koyulaşması (hiperpigmentasyon) hastalık için absolut karakteristik bir fizik muayene bulgusudur.
Altta yatan primer malignitenin (özellikle anaplastik SCLC suşları) doğası ve ağır hiperkortizoleminin dramatik katabolik etkisi neticesinde; klasik Cushing sendromunda izlenen tipik santral obezite, buffalo hörgücü veya aydede yüzü fenotipi yerine, bu hastalarda sıklıkla maskelenmiş kaşektik bir fenotip ve hastayı ayağa kalkmaktan alıkoyan progresif proksimal kas erimesi (miyopati) gözlenir.
Ekzojen glukokortikoid maruziyeti kesin olarak dışlandıktan ve endojen hiperkortizolemi (gece yarısı tükürük kortizolü, 24 saatlik idrarda serbest kortizol veya 1 mg deksametazon supresyon testi) dökümante edildikten sonra, sabah plazma ACTH düzeyinin > 20 pg/mL bulunması patolojinin "ACTH-bağımlı CS" olduğunu kesinleştirir. Bu aşamada hipofizer adenom (Cushing Hastalığı) ile ektopik tümör (EAS) ayrımında dinamik endokrinolojik test mimarisi devreye sokulur:
Hipofizer orijinli kortikotrop adenom hücreleri neoplastik olsalar da glukokortikoid reseptör duyarlılığını parsiyel olarak korurlar ve 8 mg deksametazon yüklemesi sonrası feedback yanıt vererek plazma kortizolünde %50'den fazla baskılanma (supresyon) gösterirler. Buna karşılık ektopik nöroendokrin tümörler mutlak otonomiye sahip olduklarından HDDST rejiminde asla baskılanma sergilemezler.
Ektopik tümör odakları genellikle normal hipofiz ön lobunun aksine hücre yüzeylerinde CRH veya vazopressin reseptör varyantları barındırmazlar. Bu sebeple 100 µg intravenöz CRH veya sentetik desmopressin uyarısına yanıt vermezler; plazma ACTH ve kortizol düzeylerinde hipofizer tümörlerde izlenen o fizyolojik akut pik yanıtı oluşturamazlar.
Hipofiz manyetik rezonans görüntüleme (MRG)'de net adenom odağı saptanamayan veya saptanan lezyonun < 6 mm olduğu tartışmalı vakalarda absolut altın standarttır. Bilateral femoral venlerden girilerek hipofiz kanını drene eden petrozal sinüslere kateter yerleştirilir. Ektopik tümörler periferal dolaşımda yer aldığından ve sağlıklı hipofiz dokusu derin bir supresyonda olduğundan, IPSS kateterizasyonunda Santral / Periferik (S/P) ACTH konsantrasyon gradyanı bazalde < 2 ve CRH/Desmopressin uyarısı sonrasında < 3 olarak dökümante edilir. Bu katı gradyan verisi, ACTH kaynağının kesinlikle hipofiz dışı periferik (ektopik) bir odağa ait olduğunu kanıtlar (Gradyan > 2-3 olsaydı tanı Cushing Hastalığı olacaktı).
Biyokimyasal olarak ektopik kaynak doğrulandıktan sonra, lezyonun anatomik koordinatlarını haritalandırmak ve ardından metabolik toksisiteyi baskılamak amacıyla radyolojik ve farmakolojik protokoller kombine edilir:
Klinik vaka sorularında hipofizer Cushing ile Ektopik ACTH'ı ayıran en popüler soru kökü elektrolit anomalileridir. Hipofizer formda hipokalemi nadirken, Ektopik ACTH sendromunda %70-90 oranında derin, refrakter hipokalemi izlenir. Mekanizma; aşırı miktardaki kortizolün, normalde kortizolü inaktif kortizona çeviren böbrekteki 11-βHSD2 enzimini tamamen satüre ederek doyurması ve boşta kalan kortizolün aldosteron gibi davranarak böbrekten masif potasyum atılımı (kaliürez) ve hidrojen kaybı yapmasıdır. (Soru spotu: Hipokalemik alkaloz + Cushing = Ektopik ACTH).
İnferior Petrozal Sinüs Örneklemesi (IPSS) gradyan sayıları ayırıcı tanının temelidir. Kateter yerleştirildikten sonra ölçülen Santral (Petrozal Sinüs) / Periferik (Femoral Ven) ACTH oranı: Bazal evrede < 2 ve periferik CRH veya Desmopressin uyarısı yapıldıktan sonra < 3 saptanırsa tanı kesin olarak Ektopik ACTH'tır. Eğer oranlar bazalde ≥ 2, uyardıktan sonra ≥ 3 gelseydi hipofizdeki kortikotrop adenom (Cushing Hastalığı) dökümante edilmiş olacaktı.
Hızlı kilo veren, kaşektik, akciğerinde kitlesi olan ve hiperpigmentasyonu bulunan bir hastada proksimal kas güçsüzlüğü görüldüğünde akla ilk olarak malignite kaşeksisi gelir. Ancak eşlik eden ağır refrakter hiperglisemi, hipertansiyon ve hipokalemi varlığında tablonun SCLC'ye bağlı sekonder gelişen Ektopik ACTH Sendromu olduğu, malignitenin katabolik gücü nedeniyle hastanın CS'nin o klasik yağ birikimi (sentral obezite) bulgularını geliştirmeye zaman bulamadığı unutulmamalıdır.
Bu branşla ilgili çıkmış tüm YDUS soruları ve çözümlü vaka analizleri Premium abonelere özel.