Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DLBCL)

Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DLBCL), normal lenfositlerin en az iki katı büyüklüğündeki atipik B hücrelerinin lenf nodu mimarisini tamamen silerek (diffüz) büyümesiyle karakterize, agresif ancak kürabl (şifa sağlanabilen) bir Non-Hodgkin Lenfomadır. Tüm non-Hodgkin lenfoma (NHL) vakalarının %30-40'ını oluşturur.

Klinik: Hastalar genellikle boyun, koltuk altı veya kasıkta hızla büyüyen, ağrısız lenfadenopati ile başvurur. %30-40 vakada ekstranodal tutulum (en sık gastrointestinal sistem [mide], kemik, santral sinir sistemi (SSS), testis, tiroid) görülür. Ateş, gece terlemesi ve kilo kaybından oluşan B semptomları ve artmış serum laktat dehidrogenaz (LDH) seviyesi hastaların yaklaşık üçte birinde tabloya eşlik eder.

Gen ekspresyon profili (GEP) veya immünhistokimyasal Hans Algoritması (CD10, BCL6 ve MUM1 boyanması) ile DLBCL iki ana biyolojik alt tipe ayrılır:

• Germinal Merkez B-Hücreli (GCB): CD10+ veya (CD10-, BCL6+, MUM1-) paternidir. Genellikle EZH2 ve BCL2 mutasyonları taşır. Kemoterapiye yanıtı ve prognozu daha iyidir.
• Aktive B-Hücreli (ABC / Non-GCB): (CD10-, MUM1+) paternidir. Kronik aktif B-hücre reseptör (BCR) sinyali ve NF-κB yolağı aktivasyonu (MYD88, CD79b mutasyonları) ile karakterizedir. Standart R-CHOP tedavisine yanıtı daha kötüdür.

DLBCL morfolojisine sahip ancak genetik olarak MYC gen rearanjmanı ile birlikte BCL2 ve/veya BCL6 gen rearanjmanını (translokasyonunu) aynı anda barındıran agresif lenfomalardır.

Güncel WHO/ICC sınıflamasında bunlar "High-Grade B-Cell Lymphoma (HGBL) with MYC and BCL2/BCL6 rearrangements" olarak ayrı bir antite kabul edilir. Sadece immünhistokimya ile protein düzeyinde aşırı ekspresyon varsa bunlara Double-Expressor (DEL) denir (prognozu kötüdür ama double-hit kadar ölümcül değildir). Double-Hit lenfomalarda standart R-CHOP tedavisi yetersizdir; DA-EPOCH-R gibi daha yoğun rejimler gerektirir.

Uluslararası Prognostik İndeks (IPI), sağkalımı belirlemede altın standarttır. Her bir parametre 1 puan alır (Maksimum 5 puan):

• Age (Yaş): >60
• Stage (Evre): Ann Arbor Evre III veya IV
• Extranodal Tutulum: >1 bölge
• Performance Status (ECOG Performans): ≥2 (yatalak/düşkün)
• LDH: Normalin üst sınırından (ULN) yüksek olması

Skor arttıkça 5 yıllık genel sağkalım dramatik şekilde düşer. Genç hastalar için yaşa uyarlanmış (aaIPI) versiyonu da mevcuttur.

Erken evre (I-II) ve bulky (dev) olmayan hastalıkta kısa süreli R-CHOP (3-4 kür) + tutulu alan radyoterapisi (ISRT) veya 6 kür R-CHOP uygulanabilir.

İleri Evre (III-IV) Tedavisi: Yirmi yılı aşkın süredir standart tedavi 21 günde bir uygulanan 6 kür R-CHOP (Rituksimab, Siklofosfamid, Doksorubisin, Vinkristin, Prednizolon) rejimidir.

Güncel Paradigma Değişikliği (POLARIX): IPI skoru 2-5 olan (orta-yüksek/yüksek riskli) hastalarda, Vinkristin yerine anti-CD79b antikor-ilaç konjugatı (ADC) olan Polatuzumab vedotin'in eklendiği Pola-R-CHP rejimi, standart R-CHOP'a kıyasla progresyonsuz sağkalımı (PFS) anlamlı derecede uzatmış ve güncel kılavuzlarda 1. basamak standart seçenekler arasına girmiştir.

R-CHOP sonrası nüks eden veya dirençli olan hastaların yaklaşık %30-40'ında kurtarma (salvage) stratejilerine geçilir:

• Kök Hücre Nakline Uygun Hastalar: R-ICE, R-DHAP gibi platin bazlı kurtarma kemoterapileri verilir. Yanıt (CR/PR) alınırsa, yüksek doz kemoterapi ve Otolog Kök Hücre Nakli (ASCT) ile konsolide edilir.
• CAR-T Hücre Devrimi: Axi-cel, Tisa-cel ve Liso-cel (CD19 hedefli CAR-T hücreleri), özellikle ilk 12 ayda erken nüks eden (primer refrakter) hastalarda ASCT'den daha üstün bulunarak 2. basamak tedaviye yükselmiştir.
• Diğer Yenilikçi Ajanlar (Nakle/CAR-T'ye Uygun Olmayanlar): CD3xCD20 Bispesifik Antikorlar (Epcoritamab, Glofitamab), CD19 Antikor-İlaç Konjugatları (Loncastuximab tesirine) veya Tafasitamab + Lenalidomid kombinasyonu, dirençli hastalıkta oldukça yüksek yanıt oranları sunan modern "chemo-free" silahlardır.