Yükleniyor…
Tirzepatid, glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) ve glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptörlerini eşzamanlı olarak aktive eden, "twincretin" (ikili inkretin) sınıfının ilk onaylanmış üyesi olan yenilikçi bir moleküldür.
Temel olarak GIP sekansına dayanır. 2. ve 13. pozisyonlarında aminoizobütirik asit (Aib) içerir ve 20. pozisyondaki lizin rezidüsüne bir bağlayıcı aracılığıyla 1,20-eikozandioik asit (C20 yağ asidi) eklenmiştir.
Klinik Sonuç: Bu lipit modifikasyonu, molekülün albümine yüksek oranda (%99) bağlanmasını sağlayarak klirensini azaltır ve eliminasyon yarı ömrünü yaklaşık 5 güne kadar uzatır.
İlaç, subkutan (SC) yolla haftada bir kez karın, uyluk veya üst koldan uygulanmak üzere formüle edilmiştir. Uygulama sonrası maksimum plazma konsantrasyonuna ortalama 24 saatte ulaşır ve mutlak biyoyararlanımı %80 civarındadır.
Tirzepatid, peptid omurgasının proteolitik klevajı ve C20 yağ asidi zincirinin beta-oksidasyonu ile metabolize edilerek idrar ve feçes yoluyla atılır; bozulmamış molekül olarak atılım izlenmez.
Yaş (≥65 yaş), cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı ve böbrek veya karaciğer yetmezliği gibi faktörler ilacın farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir değişiklik yaratmadığından, bu özel popülasyonlarda rutin bir doz ayarlaması gerekmez.
Tirzepatid klinik pratikte iki temel endikasyona sahiptir:
Diyet ve egzersize ek olarak glisemik kontrolün sağlanması amacıyla endikedir.
Vücut kitle indeksi (VKİ) ≥ 30 kg/m² olan obezitesi olan yetişkinlerde VEYA VKİ'si 27 ila <30 kg/m² (kilolu) olup hipertansiyon, dislipidemi, pre-diyabet, T2DM, obstrüktif uyku apnesi (OSA) veya kardiyovasküler hastalık gibi kilo ile ilişkili en az bir komorbiditesi bulunan hastalarda endikedir.
Başlangıç dozu ilk 4 hafta için haftada bir 2.5 mg olup, bu doz sadece tedaviye uyum (initiation) içindir; glisemik/kilo kontrolü sağlamaz. İdame tedaviler 5 mg, 10 mg veya 15 mg dozlarında sürdürülür ve doz artışları minimum 4 haftalık aralıklarla 2.5 mg'lık basamaklar halinde yapılır.
SURPASS programı verilerine göre tirzepatid, 104 haftalık süreçlerde HbA1c seviyelerinde %1.87 ila %3.02 arasında güçlü düşüşler sağlamıştır.
Üstünlük: Semaglutid (1 mg), dulaglutid, insülin degludec ve insülin glarjin gibi ajanlara kıyasla hem glisemik kontrolde hem de kilo kaybında anlamlı derecede daha üstün bulunmuştur.
T2DM'si olmayan obez veya fazla kilolu hastaların dahil edildiği SURMOUNT-1 çalışmasında, 72 haftalık tedavi sonucunda en yüksek dozda (15 mg) %22.4'e varan (ortalama 20.9 kg) dramatik bir vücut ağırlığı kaybı gözlenmiştir.
Tirzepatidin genel güvenlik profili diğer GLP-1 reseptör agonistlerine benzerdir ancak bazı spesifik klinik riskler barındırır.
İlaç, mide boşalmasını ve ince bağırsak motilitesini yavaşlatır. Bu durum, genel anestezi veya derin sedasyon uygulanan hastalarda, ameliyat öncesi açlık sürelerine uyulmuş olsa dahi, midede gıda/sıvı retansiyonuna bağlı pulmoner aspirasyon riski oluşturur.
Öneri: Pre-operatif dönemde ilacın uzun yarı ömrü göz önünde bulundurularak ultrasonografik değerlendirme yapılması ve aspirasyon önlemlerinin optimize edilmesi önerilmektedir.
Kemirgen çalışmalarında tiroid C-hücresi adenomu/karsinomu riskini artırdığı gösterilmiştir. İnsandaki karsinojenik riski tam bilinmese de; Medüller Tiroid Karsinomu (MTC) ve Multiple Endokrin Neoplazi Tip 2 (MEN-2) sendromu kişisel veya aile öyküsü olan hastalarda kullanımı KESİN KONTRENDİKEDİR.
Gecikmiş gastrik boşalma nedeniyle oral ilaçların Cmax zamanı etkilenebilir. Özellikle oral hormonal kontraseptiflerin etkinlikleri (AUC ve Cmax düşüşü sonucu) azalabildiğinden, ilacın başlangıcında ve her bir doz artışından sonraki 4 haftalık periyotlarda non-oral bir yönteme (örn. bariyer) geçilmesi kuvvetle önerilir.
Tirzepatid kullanımı gebelikte ve laktasyon döneminde KESİN OLARAK KONTRENDİKEDİR. (Fetal malformasyon ve artmış maternal mortalite riski).
Kritik Uyarı: İlacın sistemik yarı ömrünün uzunluğu (yaklaşık 5 gün) dikkate alınarak, planlı gebeliklerden en az 1 ay (ideali daha uzun bir arınma süresiyle) önce ilacın kesilmesi zaruridir.
Tirzepatid, glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) ve glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptörlerini aktive ederek mide boşalmasını geciktiren ve ince bağırsak motilitesini yavaşlatan bir farmakodinamik profile sahiptir. Bu özellik kilo kaybında faydalı olmakla birlikte, elektif cerrahi ve endoskopik işlemlerde ciddi klinik riskler doğurur.
Hastaların ameliyat öncesi standart açlık (fasting) protokollerine tam uyum göstermelerine rağmen, ilacın motiliteyi inhibe edici etkisinden dolayı midede gıda ve sıvı retansiyonu (rezidüel gastrik içerik) kalabilmektedir.
Pulmoner Aspirasyon Tuzağı: Anestezi indüksiyonu veya sedasyon uygulamaları sırasında midede kalan bu rezidüel içerik, nadir ancak oldukça morbid bir komplikasyon olan pulmoner aspirasyon riskini belirgin şekilde artırmaktadır.
Tirzepatidin eliminasyon yarı ömrünün yaklaşık 5 gün gibi uzun bir süre olması, ilacın vücuttan atılımını yavaşlatmakta ve gastrik motilite üzerindeki yavaşlatıcı etkilerin perioperatif dönemde aralıksız devam etmesine yol açmaktadır. Bu farmakokinetik özellik ve reseptör aktivasyon gücü nedeniyle, standart ameliyat öncesi açlık süreleri gastrik içeriğin tamamen temizlenmesi için yetersiz kalabilmektedir.
Bu patofizyolojik riskler nedeniyle, genel anestezi veya derin sedasyon (örn. üst GİS endoskopisi) alacak hastaların planlı işlemler öncesinde tirzepatid kullandıklarını bildirmeleri zorunludur. Olası pulmoner aspirasyon riskini minimize etmek için uzmanlık düzeyinde şu stratejiler uygulanır:
Güncel literatür ve ürün monografisi verilerine göre, genel anestezi veya derin sedasyon gerektiren işlemler öncesinde tirzepatid tedavisinin tam olarak ne kadar süre önce (kaç gün/hafta) kesilmesi gerektiğine dair kesinleşmiş, kanıta dayalı ve evrensel düzeyde onaylanmış spesifik bir zaman çizelgesi henüz bulunmamaktadır.
İlacın geçici kesilmesi mi yoksa açlık protokollerinin modifiye edilmesi mi daha rasyoneldir sorusu henüz netleşmemiştir. Bu belirsizliğin temelindeki farmakokinetik bariyer, eliminasyon yarı ömrünün ortalama 5 gün gibi oldukça uzun bir süre olmasıdır.
Klinik Sonuç: İlacın uzun yarı ömrü nedeniyle, 1 veya 2 doz atlanması durumunda dahi gastrik motilite üzerindeki yavaşlatıcı fizyolojik etkileri ve sekonder rezidüel içerik riski hemen ortadan kalkmamaktadır.
Kesin bir "ilaç kesme süresi" dikte etmek yerine, güncel akademik derlemeler ilacı tamamen bırakmaktan ziyade aşağıdaki stratejilerin uygulanmasını ön plana çıkarmaktadır:
Standart açlık (fasting) yerine katı gıdalar için açlık süresinin uzatılması rasyonel kabul görür. Farmakodinamik incelemelerde, gastrik boşalması belirgin yavaşlamış T2DM hastalarında dahi, son öğünden 12 saat sonra (örn. işlemden önceki akşam saat 19:00'dan sonra yemek yenmemesi) midedeki rezidüel içeriğin fizyolojik olarak temizlendiği ve hacmin %0'a yaklaştığı gösterilmiştir.
Tirzepatid (veya GLP-1/GIP) kullanan hastaların elektif girişim planlamalarında bu durumu anestezi ekibe bildirmeleri hukuki ve tıbbi bir zorunluluktur.
Klinik Bakış: İlacın ameliyattan ne kadar önce kesileceği ampirik bir kurala bağlanamaz. Karar; ameliyatın aciliyeti, glisemik disregülasyon potansiyeli, komorbiditeler ve ameliyat sabahı USG bulguları değerlendirilerek anesteziyoloji ve endokrinoloji/iç hastalıkları kliniklerinin ortak multidisipliner konseyiyle bireyselleştirilerek yönetilmelidir.
Bu branşla ilgili çıkmış tüm YDUS soruları ve çözümlü vaka analizleri Premium abonelere özel.