Dirençli Küf Enfeksiyonlarında Yeni Antifungaller

Azol dirençli Aspergillus fumigatus, Lomentospora prolificans, Scedosporium türleri, Fusarium türleri ve Mucorales takımının neden olduğu invaziv küf enfeksiyonlarında standart seçenekler (azoller, polienler, ekinokandinler) çok kısıtlıdır ve mortalite yüksektir. Aşağıdaki moleküller bu sınıfların ötesinde yeni hücresel hedeflere yönelir; çoğu henüz onaylı değildir.

• Mekanizma: orotomid sınıfının ilk üyesi. Mantara özgü dihidroorotat dehidrogenazı (DHODH) inhibe ederek pirimidin sentezini durdurur. İnsan DHODH'u yapısal olarak farklı olduğundan etkilenmez.
• Etkili olduğu küfler: azol dirençli A. fumigatus ve amfoterisin B'ye dirençli A. terreus dahil tüm Aspergillus türleri; L. prolificans, Scedosporium, Scopulariopsis; dimorfik mantarlar (Coccidioides, Histoplasma, Talaromyces marneffei); bazı Fusarium türleri (değişken).

• Farmakokinetik: klinik gelişimdeki formu oraldir. Akciğer, böbrek ve beyin dokusuna geçişi (hayvan modellerinde) iyidir.
• Klinik gelişim: seçeneği kalmamış invaziv küf enfeksiyonlu hastalarda açık etiketli evre 2b çalışmasında anlamlı yanıt oranları bildirildi. İnvaziv aspergillozda lipozomal amfoterisin B ile karşılaştıran evre 3 çalışma (OASIS) sürmektedir. FDA 2023'te ek veri istemiştir; onaylı değildir.
• Güvenlik: genellikle iyi tolere edilir; bir kısım hastada geçici, doz ayarıyla düzelen transaminaz yüksekliği görülür.

• Mekanizma: fosmanogepiks, aktif molekül manogepiksin ön ilacıdır. GPI-çapa biyosentez yolundaki Gwt1 enzimini inhibe eder; GPI-çapalı mannoproteinlerin hücre duvarına taşınması ve bağlanması bozulur. Sonuç: hücre duvarı kırılganlığı, çimlenme borusu ve hif oluşumunun engellenmesi, endoplazmik retikulum stresi, biyofilm kaybı.
• Spektrum (yeni ajanlar arasında en geniş olanlardan):
  • Mayalar: azol ve ekinokandine dirençli suşlar, çoklu dirençli C. auris, Cryptococcus. İstisna: C. krusei'ye etkisi sınırlıdır.
  • Küfler: azol dirençli A. fumigatus, Scedosporium, L. prolificans, Fusarium; Mucorales'e kısmi/değişken.
• Farmakokinetik: IV ve oral form; oral biyoyararlanım >%90, yarı ömür ≈2–2,5 gün. Göz ve santral sinir sistemi (SSS) dahil dokulara geniş dağılır. CYP3A4 etkileşim potansiyeli düşüktür.
• Klinik gelişim: sınırlı seçeneği olan invaziv küf hastalığında (Aspergillus ve nadir küfler) evre 2 AEGIS çalışmasında olumlu yanıtlar bildirildi; kandidemide evre 3 çalışmalar sürüyor. Onaylı değildir.

• Tasarım: doğrudan akciğere verilmek üzere nebülize süspansiyon olarak geliştirilmiş triazol (CYP51 inhibitörü).
• Farmakokinetik üstünlük: akciğer epitelinde ve hif içinde yüksek lokal düzeyde uzun süre kalır; sistemik emilimi çok az olduğundan sistemik azollerin organ toksisitesi ve CYP450 kaynaklı ilaç etkileşimi riskini en aza indirir.
• Araştırılan alanlar: dirençli invaziv pulmoner aspergillozda sistemik tedaviye ek; akciğer nakli alıcılarında profilaksi ve erken tedavi.

Amfoterisin B geniş spektrumlu ve fungisidaldir, ancak nefrotoksisitesi kullanımını kısıtlar. Bunu aşmak için iki yaklaşım öne çıkıyor:

Dördü de dirençli küflerde rutin tedavi değildir; erişim çoğunlukla klinik çalışma ya da insani kullanım programlarıyla olur.