İnvaziv Kandidiyazis ve Kandidemi

İnvaziv kandidiyazis (İK), Candida türlerinin kan dolaşımına (kandidemi) ya da steril doku ve organlara invazyonuyla seyreden, sağlık hizmeti ilişkili enfeksiyonlar arasında morbidite ve mortalitesi en yüksek olanlardan biridir. Hastane kaynaklı kan dolaşımı enfeksiyonlarının en sık nedenleri arasında 2.–4. sıradadır. İlişkilendirilebilir (attributable) mortalite yaklaşık %30–40; septik şokta ya da kaynak kontrolü sağlanamadığında %60'ın üzerine çıkabilir.

Candida türleri gastrointestinal kanal, deri ve genitoüriner sistem mikrobiyotasının komensal üyeleridir. İnvazyon iki ana yoldan gelişir:

Klinik üç ana kategoride incelenir:

3.1. Kandidemi ve akut dissemine kandidiyazis

Lokalize bulgu olmaksızın antibiyotiğe yanıtsız ateş ya da bakteriyel sepsisten ayırt edilemeyen tablo. Derin nötropenide papülonodüler deri lezyonları ve kas apseleriyle seyreden akut dissemine kandidiyazis gelişebilir.

3.2. İntraabdominal kandidiyazis

Cerrahi ve YBÜ hastalarında en sık derin doku formu: perfore viskus, anastomoz kaçağı, nekrotizan pankreatit, sekonder/tersiyer peritonit. Hastaların yarısından fazlasında kan kültürü negatiftir. Tanı, operasyon sırasında ya da yeni yerleştirilen perkütan drenle alınan steril örnekte üreme ve klinik-radyolojik uyumla konur; günlerdir yerinde duran drenin torbasından alınan örnekte üreme kolonizasyon olabilir.

3.3. Oküler kandidiyazis (korioretinit, endoftalmi)

Kandidemili hastaların yaklaşık %4–15'inde hematojen göz tutulumu gelişir.

• Korioretinit: enfeksiyon koroid ve retinada sınırlı (beyaz, kabarık lezyonlar).
• Endoftalmi: enfeksiyon vitreusa taşar (vitrit, "kartopu / inci dizisi" görünümü); görmeyi tehdit eder.

3.4. Kardiyovasküler enfeksiyonlar

Endokardit: nativ ya da protez kapakta büyük, kolay embolize olan vejetasyonlar; etken sıklıkla C. albicans ve C. parapsilosis. Süpüratif tromboflebit: kateter komşuluğundaki vende trombüs ve apse; kan kültürü tedaviye rağmen pozitif kalıyorsa akla gelmeli.

3.5. Santral sinir sistemi kandidiyazisi

Prematüre yenidoğanda dissemine hastalığın parçası olarak ya da nöroşirürji ve ventriküler drenaj/şant sonrası görülür; çok sayıda mikroapse ya da menenjit şeklinde.

3.6. Osteoartiküler kandidiyazis ve vertebral osteomiyelit

Kandidemiden haftalar–aylar sonra hematojen tohumlanmayla disk aralığında (diskit/osteomiyelit) ya da diz/kalça ekleminde ortaya çıkar. Ağrı yereldir; ateş ve lökositoz çoğu kez yoktur, ESH ve CRP yüksektir.

3.7. Kronik dissemine (hepatosplenik) kandidiyazis

Derin ve uzamış nötropeniden (özellikle akut lösemi indüksiyonu) çıkan hastada, nötrofiller toparlanırken beliren dirençli ateş, sağ üst kadran ağrısı ve ALP yüksekliği. bilgisayarlı tomografi (BT)/MR'de karaciğer ve dalakta çok sayıda "boğa gözü" (hedef) lezyon. Kan kültürü genellikle negatiftir; tedavi lezyonlar gerileyene dek haftalar–aylar sürer ve sonraki kemoterapi ertelenmez.

3.8. Renal ve ürogenital kandidiyazis

Asemptomatik kandidüri sondalı hastada sıktır ve genellikle tedavi gerektirmez (önce sonda çıkarılır/değiştirilir). İstisnalar: nötropeni, düşük doğum ağırlıklı yenidoğan ve ürolojik girişim öncesi. Sistemik bulgu, böbrek nakli ya da nötropeni varlığında piyelonefrit ve mantar topu (fungus ball) araştırılır.

Tanı klinik şüphe ile kültür ve kültür-bağımsız yöntemlerin birlikte kullanılmasına dayanır.

1. Kan kültürü: altın standart ama invaziv kandidiyazisin tümünde duyarlılığı yalnızca ≈%50; pozitifleşme 24–48 saat (C. glabrata'da daha uzun). Kan kültüründe Candida üremesi kontaminasyon sayılmaz, tedavi gerektirir. Tedavi başladıktan sonra kültür negatifleşene dek günlük ya da gün aşırı takip kültürü alınır — tedavi süresi buna göre hesaplanır.
2. (1,3)-β-D-glukan: pan-fungal hücre duvarı bileşeni (kriptokok ve mukor dışında). Negatif prediktif değeri yüksektir, tek pozitif sonucun özgüllüğü sınırlıdır. Yanlış pozitiflik: hemodiyaliz (selüloz membran), intravenöz immünoglobulin (IVIG)/albümin infüzyonu, selüloz içeren gazlı bez/cerrahi materyal, bakteriyemi ve bazı beta-laktam preparatları (özellikle eski amoksisilin-klavulanat ve piperasilin-tazobaktam formülasyonları). İki ardışık pozitif sonuç tek sonuçtan daha anlamlıdır.
3. T2Candida (T2 manyetik rezonans): tam kandan, kültürden bağımsız olarak beş sık türü üç grupta (albicans/tropicalis, glabrata/krusei, parapsilosis) 3–5 saatte, çok düşük inokulumda saptar. Duyarlılık testi vermez — kültür yine alınır.
4. Moleküler ve mNGS yöntemleri: pozitif kan kültürü şişesinden multipleks PCR tür tanımlamayı hızlandırır; plazma hücresiz DNA dizilemesi kültür negatif derin doku enfeksiyonunda yardımcıdır.
5. Dilate fundus muayenesi: kandidemili hastada oküler tutulumu dışlamak için tanıdan sonraki ilk hafta içinde yapılır. Nötropenik hastada lezyonlar nötrofil toparlanınca belirginleşebildiğinden muayene toparlanma sonrasında yinelenir.

5.1. Kandidemide başlangıç ve basamak tedavisi

Nötropenik olsun olmasın erişkin kandidemisinde başlangıç tedavisinde ilk seçenek ekinokandindir. Ağır olmayan, azol almamış ve flukonazol direnci düşük olasılıklı seçilmiş hastada flukonazol alternatif olabilir.

5.2. Özel durumlar

• C. auris: ilk tercih ekinokandin. Yanıtsızlık ya da dirençte L-AmB 5 mg/kg/gün. Flukonazol ampirik olarak kullanılmaz. Temas izolasyonu ve çevre temizliği tedavinin parçasıdır (ayrıntı C. auris sayfalarında).
• C. glabrata: başlangıç ekinokandin. Basamakta izolat duyarlıysa yüksek doz flukonazol (800 mg/gün, 12 mg/kg) ya da vorikonazol 200–300 mg günde iki kez.
• C. parapsilosis: başlangıçta ekinokandin alıp klinik yanıt veren ve takip kültürü negatifleşen hastada ekinokandine devam edilebilir; duyarlıysa flukonazole geçiş tercih edilir.
• Kandida endokarditi: kapak cerrahisi esastır. Medikal tedavide yüksek doz ekinokandin (kaspofungin 150 mg/gün, mikafungin 150 mg/gün, anidulafungin 200 mg/gün) ya da L-AmB 3–5 mg/kg/gün ± flusitozin 25 mg/kg günde 4 kez; duyarlı izolatta stabilleşince flukonazol 400–800 mg/gün. Cerrahi sonrası en az 6 hafta tedavi (perivalvüler apsede daha uzun). Kapak değiştirilemeyenlerde ve protez kapak endokarditinde uzun süreli flukonazol supresyonu önerilir.
• santral sinir sistemi (SSS) kandidiyazisi: ekinokandin kullanılmaz; L-AmB 5 mg/kg/gün + flusitozin 25 mg/kg günde 4 kez indüksiyon, ardından flukonazol 400–800 mg/gün.

Ekinokandinler: böbrek yetmezliği, direnç ve yeni glukan sentaz inhibitörleri →

6.1. Moleküler direnç

6.2. Yeni ve geliştirme aşamasındaki ajanlar

• Rezafungin: uzun yarı ömürlü (≈130 saat) ekinokandin; haftada bir IV. Kandidemi ve invaziv kandidiyazis için FDA onaylı (2023).
• İbreksafunjerp: triterpenoid yapılı ilk oral glukan sentaz inhibitörü. Ekinokandinlerle aynı enzimi kısmen örtüşen farklı bir bağlanma bölgesinden hedefler; bu nedenle bazı FKS mutantlarına ve C. auris'e etkilidir. Onayı yalnızca vulvovajinal kandidiyazis içindir; invaziv kandidiyazisteki kullanımı araştırma aşamasındadır.
• Fosmanogepiks (manogepiks): mantara özgü Gwt1 enzimini (GPI-çapa biyosentezi) inhibe eden yeni sınıf. Çoklu dirençli C. auris ve ekinokandine dirençli suşları da kapsar (C. krusei hariç). IV ve oral formları klinik araştırma aşamasındadır, onaylı değildir.