Kanser İlişkili Tromboz (CAT): Risk Sınıflaması, Profilaksi ve Tedavi

Kanser ilişkili tromboz (cancer-associated thrombosis, CAT) onkoloji hastalarında mortalite ve morbiditenin başlıca nedenlerindendir. Klinik olarak anlamlı VTE insidansı; tümörün evresi, histolojik tipi ve tedavi modalitesine bağlı olarak %43'e kadar çıkabilir — genel popülasyona kıyasla 4 ila 7 kat artmış risk. Kanser hastasında VTE gelişimi tüm nedenlere bağlı mortaliteyi 2 ila 6 kat artırır ve antikoagülasyon sırasında hem rekürren tromboz hem majör kanama sıklığını yükseltir.

Tümör ilişkili faktörler: Tümör hücreleri membran ilişkili prokoagülan proteinleri — özellikle doku faktörü (tissue factor, TF) — doğrudan eksprese eder. Malignite ilişkili enflamatuar sitokinlerin (IL-1, TNF-α) salınımı damar duvarında protrombotik değişikliklere, endotel hasarına ve dolaşımda fibrinojen ile Faktör VIII düzeylerinde belirgin artışa yol açar.

Evre: Metastatik hastalığı olan ve kemoterapi alan bireylerde VTE riski, lokalize hastalığa kıyasla 20 kata kadar yüksek seyredebilir.

En yüksek riskli tümörler: pankreas, mide, beyin (primer glioblastom), mesane, over, akciğer (özellikle küçük hücreli), yüksek dereceli lenfomalar, akut lösemiler ve multiple myelom.

Tedavi ve hasta ilişkili faktörler: sitotoksik kemoterapiler (sisplatin + 5-florourasil kombinasyonları, L-asparaginaz), anti-VEGF/antianjiyojenik ajanlar (bevasizumab), tirozin kinaz inhibitörleri, immün kontrol noktası inhibitörleri, eritrosit ve trombosit transfüzyonları, eritropoetin uyarıcı ajanlar (ESA); ayrıca büyük cerrahi (anestezi süresi > 2 saat), kalıcı santral venöz kateter, hastaneye yatış ve immobilizasyon.

Kemoterapiye başlanacak ambulatuar solid tümör hastalarında VTE riskini öngörmek için kılavuzlarca önerilen standart araçtır.

Risk kategorileri: düşük risk 0 puan · orta risk 1-2 puan · yüksek risk ≥ 3 puan. Bazı güncel kılavuzlar modifiye kesim değeri olarak ≥ 2 puanı yüksek risk kabul etmektedir.

Duyarlılığı artırmak için Khorana parametrelerine ek değişkenlerin eklendiği modeller geliştirilmiştir:

• Vienna-CATS: Khorana'ya biyobelirteçler eklenir — P-selektin (≥ 53.7 ng/mL için +1) ve D-dimer (≥ 1.44 mcg/mL için +1).
• PROTECHT: Khorana'ya kemoterapi rejimine özgü risk eklenir — platin bazlı (+1) veya gemsitabin bazlı (+1) rejim.
• ONKOTEV: Klinik ek patolojileri hesaba katar — Khorana skoru > 2 (+1), geçmiş VTE öyküsü (+1), metastatik hastalık (+1) ve tümörün yaptığı makroskobik vasküler/lenfatik kompresyon (+1).

Multiple myelomda, özellikle immünmodülatör ilaç (IMiD: lenalidomid, talidomid, pomalidomid) alan ve bunu yüksek doz deksametazon ile antrasiklinlerle (doksorubisin) kombine eden hastalarda VTE riski çok yüksektir. NCCN ve uluslararası kılavuzlar bu grupta iki skoru önerir.

IMPEDE-VTE:

Toplam ≥ 8 puan yüksek riski temsil eder.

SAVED: cerrahi öyküsü (+1) · Asya kökeni (-1) · geçmiş VTE öyküsü (+3) · yaş ≥ 65 (+1) · deksametazon dozu (standart doz +1, yüksek doz +2). ≥ 2 puan yüksek risk.

Tedavi yaklaşımı (NCCN):

• Düşük risk (IMPEDE < 8 veya SAVED < 2): günlük 81-325 mg aspirin monoterapisi yeterlidir.
• Yüksek risk (IMPEDE ≥ 8 veya SAVED ≥ 2): profilaktik dozda LMWH (örn. enoksaparin 40 mg/gün SC) veya oral rivaroksaban 10 mg/gün.

ASCO, ASH ve NCCN, ayaktan kemoterapi alan tüm kanser hastalarına rutin birincil farmakolojik profilaksi uygulanmasını önermemektedir.

Ancak kanama yönünden aktif odağı veya yüksek riski olmayan, Khorana skoru ≥ 2 olan orta-yüksek riskli ambulatuar hastalarda birincil profilaksi düşünülmelidir:

• DOAC: apiksaban 2.5 mg BID veya rivaroksaban 10 mg QD. AVERT ve CASSINI randomize çalışmalarında DOAC'lar plaseboya kıyasla majör kanamayı hafif artırmakla birlikte VTE riskini anlamlı ölçüde düşürmüştür.
• Parenteral: profilaktik dozda LMWH (dalteparin veya enoksaparin).

DOAC'ın sınırlandırıldığı üç grup:

• Rezeke edilmemiş Gİ ve gastroözofageal tümörler: mide, gastroözofageal bileşke veya özofagus kanserinde DOAC (özellikle rivaroksaban) mukozal hasara bağlı majör Gİ kanama riskini ciddi şekilde artırır. Profilakside LMWH tercih edilir.
• Gİ rezeksiyonu geçirmiş hastalar: mide, proksimal ince bağırsak veya kolon (apiksaban için özellikle kolon) rezeksiyonunda DOAC emilimi suboptimal kalabilir ve yetersiz antikoagülasyona yol açar; parenteral LMWH daha güvenlidir.
• İlaç etkileşimi: güçlü CYP3A4 ve P-glikoprotein inhibitörü/indükleyicisi alan hastalarda birikim veya yetersizlik riski nedeniyle DOAC önerilmez.

Cerrahi geçiren kanser hastasında VTE riski ameliyattan sonraki haftalar boyunca yüksek kalır.

Endikasyon (Grade 1A): Abdominal veya pelvik kanser cerrahisi geçiren ve yüksek riskli kabul edilen hastalarda — gastrointestinal malignite cerrahisi, anestezi süresi > 2 saat, ≥ 4 gün yatak istirahati gerektiren durum veya ≥ 60 yaş — taburculuk sonrası 4 haftaya kadar (28 gün) uzatılmış LMWH profilaksisi uygulanmalıdır.

Randomize çalışmalar ve meta-analizler, 4 haftalık uzatılmış profilaksinin standart kısa dönem profilaksiye (≤ 2 hafta) kıyasla majör kanama riskini artırmadan semptomatik VTE oranlarını anlamlı ölçüde azalttığını göstermiştir.

Akut CAT (DVT veya PE) gelişen hastada en az 6 ay antikoagülasyon gerekir.

Geleneksel standart — LMWH: CLOT (dalteparin vs. warfarin) ve CATCH (tinzaparin vs. warfarin) çalışmaları, LMWH'nin VTE nüksünü önlemede warfarine kıyasla anlamlı derecede daha etkili ve kanama yönünden benzer olduğunu göstermiş; LMWH uzun süre altın standart olmuştur.

Güncel standart: Gİ kanama riski veya ciddi ilaç etkileşimi bulunmayan hastalarda kılavuzlar akut CAT tedavisinde DOAC'ları LMWH'ye tercih eder. Bu geçişin dayanağı üç randomize çalışmadır:

• Hokusai-VTE Cancer (edoksaban vs. dalteparin): Edoksaban VTE rekürrensi yönünden non-inferior. Kritik güvenlik sinyali: majör kanama oranları, özellikle rezeke edilmemiş gastrointestinal tümörü olan hastalarda anlamlı derecede yüksek saptanmıştır.
• ADAM-VTE (apiksaban vs. dalteparin): Apiksaban benzer düşük VTE nüks oranları sağlamış; majör kanama dalteparine kıyasla artmamıştır.
• SELECT-D (rivaroksaban vs. dalteparin): Rivaroksaban VTE nüksünü önlemede etkili; ancak edoksabana benzer şekilde luminal Gİ malignitelerinde mukozal kanama eğilimini artırmıştır.

İlk 3-6 aylık terapötik fazı tamamlayan ve aktif kanseri veya kalıcı risk faktörü devam eden hastalarda antikoagülasyon süresi belirsizdir (indefinite). Bu uzatılmış sekonder profilaksi fazında azaltılmış dozun yeterliliği yakın döneme kadar netleşmemişti.

API-CAT (New England Journal of Medicine, Nisan 2025): Akut CAT tanısıyla ilk 3 ilâ 12 ay standart tam doz antikoagülan alan ve kanseri hâlen aktif olan hastalarda sekonder korumayı değerlendiren çok merkezli, randomize, çift kör çalışma. Hastalar uzatılmış fazda apiksaban 2.5 mg BID ile apiksaban 5 mg BID kollarına randomize edilmiştir.

• Etkinlik: Düşük doz apiksaban, tam doza kıyasla rekürren trombozları önlemede non-inferior bulunmuştur.
• Güvenlik: Düşük doz kolunda majör ve klinik olarak ilgili non-majör (CRNMB) kanama sıklığı anlamlı derecede daha düşüktür.

Klinik çıkarım: Aktif kanseri olan ve ilk 6 aylık terapötik dönemi kanama ve nüks olmadan atlatan CAT hastasında, uzatılmış sekonder profilakside apiksaban 2.5 mg BID — benzer koruma, üstün güvenlik — kılavuzlara yeni standart rejim olarak girmiştir.