Antikoagülasyon Stratejileri ve Klinik Yönetim

Antikoagülasyon tedavisi, hematoloji ve iç hastalıkları pratiğinin temel taşlarından biridir. Tedavide kullanılan ajanlar geleneksel Vitamin K Antagonistleri (VKA) ve Doğrudan Etkili Oral Antikoagülanlar (DOAC) olmak üzere iki ana sınıfta incelenir.

DOAC seçimi ve dozlaması büyük ölçüde ajanın renal eliminasyon oranına dayanır. Bu oran, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasını ve perioperatif süreçte ilacın kesilme süresini doğrudan belirler:

• Dabigatran eteksilat: Doğrudan trombin (Faktör IIa) inhibitörüdür. %80-85 oranında böbrekler yoluyla elimine edilir. Bu oran DOAC'lar arasındaki en yüksek renal eliminasyon oranıdır; bu nedenle orta-ileri derece renal yetmezlikte en hızlı akümüle olan ve en dikkatli olunması gereken ajandır.
• Edoksaban: Doğrudan Faktör Xa inhibitörüdür. %50 oranında böbrekler yoluyla elimine edilir.
• Rivaroksaban: Doğrudan Faktör Xa inhibitörüdür. %36 oranında aktif ilaç şeklinde böbrekler yoluyla temizlenir.
• Apiksaban: Doğrudan Faktör Xa inhibitörüdür. %25-27 oranıyla böbreklere en az bağımlı olan DOAC ajanıdır. Bu özelliği nedeniyle, kronik böbrek yetmezliği (KBY) olan hastalarda en güvenli farmakokinetik profile sahip DOAC olarak öne çıkar.

Yarı Ömürler: Normal renal fonksiyona sahip bireylerde DOAC yarı ömürleri genel olarak 10 ila 14 saat arasındadır (Apiksaban ~12 saat, Rivaroksaban 5-9 saat [yaşlılarda 11-13 saat], Dabigatran 12-14 saat, Edoksaban 10-14 saat).

Warfarin ile DOAC'ların ayrıntılı farmakolojik karşılaştırması, hangi hastada hangi ajanın seçileceği ve ajanlar arası geçiş (switch) protokolleri için:

DOAC'ların tamamı P-glikoprotein (P-gp) eflüks pompasının substratıdır; apiksaban ve rivaroksaban ayrıca belirgin şekilde sitokrom CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir.

• ⚠️ Klinik uyarı: Ketokonazol gibi güçlü çift CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri DOAC maruziyetini yaklaşık iki katına çıkararak kanama riskini artırır.
• Aksine, rifampisin, fenitoin, karbamazepin gibi güçlü çift CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri DOAC plazma seviyelerini kritik düzeyde düşürerek tromboz riskini artırır; bu kombinasyonlardan kaçınılmalıdır.

Rivaroksabanın 15 mg ve 20 mg'lık dozlarının biyoyararlanımı açlık durumunda %66'ya düşer. Bu nedenle bu dozların mutlaka günün en büyük öğünüyle (tercihen akşam yemeğiyle) birlikte alınması zorunludur. 10 mg'lık profilaksi dozu ise açlıktan etkilenmez.

Rutin klinik takipte DOAC düzeylerinin izlenmesi önerilmez. Ancak özel durumlarda (ilaç uyumu şüphesi, böbrek yetmezliği, ekstrem kilolar) sıvı kromatografisi-tandem kütle spektrometrisi (LC-MS/MS) veya calibrated anti-Xa kromojenik testleri ile ilaç düzeyleri ölçülebilir. Real-world (gerçek yaşam) çalışmalarında saptanan ortalama plazma konsantrasyonları şöyledir:

• Apiksaban (5 mg BID): Ortalama pik düzeyi ~228 ng/mL, ortalama trog (vadi) düzeyi ~113 ng/mL.
• Rivaroksaban (20 mg QD): Ortalama pik düzeyi ~229 ng/mL, ortalama trog (vadi) düzeyi ~36 ng/mL.
• Plazma trog konsantrasyonları böbrek fonksiyonları ile doğrudan ilişkilidir ve renal yetmezlikte trog seviyelerinde birikim (akümülasyon) belirgindir.

AF hastalarında tromboemboli riskinin belirlenmesinde CHA2DS2-VASc skoru kullanılır.

Tedavi Eşikleri (Klinik AF):

• Erkeklerde ≥2, kadınlarda ≥3 non-seksüel puan varlığında uzun dönem oral antikoagülasyon (OAC) önerilir; OAC'nin yararı genellikle ağır kanama riskini aşar.
• Erkeklerde 1, kadınlarda 2 non-seksüel puan varlığında (orta risk) bireyselleştirilmiş ortak karar mekanizması ve AF yükü dikkate alınarak OAC düşünülebilir.
• Erkeklerde 0, kadınlarda 1 puanda (cinsiyet dışı risk faktörü yok) OAC önerilmez.

Kadın cinsiyet riski özellikle en az iki cinsiyet dışı risk puanı olanlarda artırır; bu nedenle karar cinsiyet dışı risk faktörlerine dayanır (UpToDate). OAC ile yıllık inme riski, CHA2DS2-VASc 0, 1 ve 2 için sırasıyla <%0,1, %0,2 ve %0,6'ya iner.

Kalp pilleri veya implante edilebilir kardiyak monitörler (ICM) tarafından saptanan subklinik AF hastalarında antikoagülasyon yaklaşımı klinik AF'ye göre farklıdır. Karar, AF yükü ve cinsiyet dışı risk faktörleri birlikte değerlendirilerek bireysel verilir:

• Cihazla saptanan AF'li hastaların çoğunda AF yükü çok düşüktür; inme riski kalıcı AF'den düşük, AF'si olmayandan yüksektir.
• İki randomize çalışmanın (NOAH-AFNET 6, ARTESiA) meta-analizinde OAC iskemik inmeyi yılda %0,3 azalttı (RR 0,68; %95 GA 0,50–0,92), majör kanamayı yılda %0,7 artırdı (RR 1,62; 1,05–2,5), tüm nedenli ölümü değiştirmedi (RR 1,08).
• ARTESiA'da önceki inme ya da TIA'sı olanlarda apiksabanın yararı daha büyüktü (yıllık %1,2 ve %3,1; HR 0,40) — ancak bu alt grup 346 hastadır.
• <65 yaş ve tek cinsiyet dışı risk faktörü olan hastada karar AF yüküne göre verilir (UpToDate).

Kardiyoversiyon, sol atriyumda mekanik sersemlemeye (atrial stunning) yol açtığı için sinüs ritmi sağlansa bile tromboemboli riskini geçici olarak artırır. Zamanlama, AF'nin süresine göre belirlenir.

AF süresi 48 saatten kısa (kesin biliniyorsa):

• İşlem öncesi: Hasta hemodinamik olarak stabilse, işlemden en az 2-4 saat önce bir DOAC dozu verilmesi ya da hastanedeyse intravenöz terapötik heparin başlanması önerilir.
• İşlem sonrası: Sinüs ritmi sağlansa dahi, atriyal sersemleme ve ilk 1 aydaki yüksek nüks riski nedeniyle en az 4 hafta kesintisiz tam doz antikoagülasyona devam edilir.

AF süresi ≥ 48 saat veya süresi bilinmiyorsa:

• Kardiyoversiyon öncesinde en az 3 hafta kesintisiz terapötik OAC (VKA ile INR 2-3 veya tam doz DOAC) uygulanmalıdır. Alternatif olarak (TEE kılavuzluğunda hızlı girişim), terapötik antikoagülasyon başlandıktan sonra — DOAC için en az 2 doz veya UFH infüzyonu — transözofageal ekokardiyografi (TEE) ile sol atriyal apendiks trombüsü dışlanır; trombüs yoksa hemen kardiyoversiyon yapılabilir.
• Kardiyoversiyon başarılı olsun ya da olmasın, sinüs ritmi sağlansa bile işlem sonrasında tromboemboli riskini azaltmak amacıyla en az 4 hafta kesintisiz OAC tedavisine devam edilmelidir.

Akut VTE (DVT veya akut pulmoner emboli) tanısı alan stabil hastalarda OAC gecikmeksizin başlanmalıdır. Tanıdan sonraki ilk günler ve haftalar (inisiasyon fazı, 0-10. günler) embolizasyon ve ölüm riskinin en yüksek olduğu dönemdir; tanı anında antikoagülasyonu geciktirmek hayatı tehdit eden pulmoner emboli riskini belirgin biçimde artırır. Tedavi protokolü ajandan ajana değişir:

• Apiksaban: Başlangıçta 7 gün boyunca günde iki kez 10 mg (loading doz) uygulanır, ardından günde iki kez 5 mg idame doza geçilir. Öncesinde parenteral lead-in (heparinizasyon) ihtiyacı yoktur.
• Rivaroksaban: Başlangıçta 21 gün boyunca günde iki kez 15 mg uygulanır, ardından günde bir kez 20 mg (akşam yemeğiyle) idame doza geçilir. Öncesinde parenteral lead-in ihtiyacı yoktur.
• Dabigatran ve Edoksaban: Bu iki ajan doğrudan oral monoterapi olarak başlanamaz — Faz III çalışmalarında (RE-COVER ve Hokusai-VTE) tüm hastalar başlangıçta parenteral tedavi almıştır. Geçiş iki ayrı parametreyle tanımlanır ve ikisi karıştırılmamalıdır:
  • Ön tedavinin toplam süresi (gün düzeyi): Terapötik dozda parenteral antikoagülan (genellikle LMWH) en az 5 gün — klinik çalışmalardaki yaygın protokol uyarınca 5 ila 10 gün — uygulanmalıdır. Bu süre dolmadan (örn. 3. günde) geçiş yapmak kılavuz dışıdır.
  • Değişimin saat düzeyinde zamanlaması: Süre dolduğunda geçiş örtüşmesiz (no-overlap) yapılır — hasta aynı gün hem tam doz LMWH iğnesi alıp hem oral DOAC yutmamalıdır, supraterapötik etki ve kanama gelişir. İlk oral doz — Dabigatran 150 mg BID veya Edoksaban 60 mg QD — son LMWH dozundan sonra, geçilecek ajanın doz sıklığına göre belirlenen saat penceresinde verilir. Pencereler VKA ve DOAC karşılaştırması sayfasının geçiş bölümünde.
  Warfarindeki günlerce süren örtüşmeyle karıştırılmamalıdır; oradaki örtüşme warfarinin geç etki başlangıcı yüzünden zorunludur.
• Warfarin (VKA) — örtüşmeli başlangıç: Warfarin terapötik düzeye 3-5 günde ulaştığı ve ilk günlerde Protein C/S tüketimine bağlı geçici bir hiperkoagüle evre yarattığı için tek başına akut başlanamaz. Tanı anında parenteral antikoagülanla eş zamanlı başlanır ve en az 5 gün birlikte uygulanır; parenteral tedavi, INR en az 24 saat boyunca ≥ 2.0 kalana kadar kesilmez.

Kanser hastalarında VTE riski genel popülasyona kıyasla 4-7 kat yüksektir ve VTE gelişimi mortaliteyi ayrıca artırır. Yönetim üç karara ayrılır:

• Kimi tarayalım: Ayaktan kemoterapi alan solid tümör hastasında risk Khorana skoru ile sınıflanır; multiple myelomda IMPEDE-VTE ve SAVED kullanılır.
• Kime profilaksi: Rutin profilaksi önerilmez; Khorana ≥ 2 olan orta-yüksek riskli hastada düşünülür. Rezeke edilmemiş Gİ tümörde ve Gİ rezeksiyonu sonrasında DOAC yerine LMWH tercih edilir.
• Akut tedavi ve sonrası: En az 6 ay antikoagülasyon; Gİ kanama riski yoksa DOAC LMWH'ye tercih edilir. Uzatılmış fazda düşük doz apiksaban tam doz kadar koruyucu, daha az kanatıcıdır (API-CAT).

KBS malabsorpsiyonla karakterizedir ve bu hastalarda DOAC'ların gastrointestinal emilimi öngörülemez düzeyde değişkendir. Ajan seçimi, hastanın emilim kapasitesine göre iki gruba ayrılarak yapılır:

• Stabil KBS (intestinal adaptasyon tamamlanmış, oral beslenme sürüyor): oral yol denenir, warfarin INR ile izlenebildiği için ilk tercihtir.
• Emilim kapasitesi yetersiz (ultrashort bowel, yüksek debili ostomi, instabil dönem): oral yol atlanır, subkutan LMWH tercih edilir.

Trombositopeni antikoagülan tedaviyi engellemez ama tromboza karşı da korumaz; karar, doz modifikasyonuyla verilir. Akut VTE'de yaklaşım üç trombosit bandına ayrılır:

• ≥ 50.000/µL: tam doz (terapötik) antikoagülasyon.
• 25.000 - 50.000/µL: karar tek başına sayıya değil, trombozun progresyon riskine de bakar — yüksek riskte transfüzyon desteğiyle tam doz, düşük-orta riskte yarı doz.
• < 25.000/µL: antikoagülan geçici olarak askıya alınır.

İki istisna: HIT ve VITT'te bu eşik mantığı geçerli değildir — trombosit ne kadar düşükse olsun antikoagülasyon kesilmez. Profilaksi eşikleri de tedavi eşiklerinden ayrıdır.

Reprodüktif yaştaki kadınlarda VTE tedavisi sırasında Anormal Uterus Kanamaları (AUB) ve Ağır Menstrual Kanamalar (HMB) sık görülen ancak klinisyenler tarafından gözden kaçırılan önemli bir komplikasyondur.

• DOAC Sınıf Farklılıkları: Yapılan güncel meta-analizlerde DOAC'lar arasında AUB riski açısından belirgin heterojenlik gösterilmiştir. Rivaroksaban kullanan kadınlarda LMWH/VKA grubuna kıyasla AUB riski yaklaşık 2.7 kat daha yüksektir. Buna karşın Dabigatran en düşük HMB riskine sahip oral ajan olarak öne çıkmaktadır. Apiksaban ise rivaroksabana kıyasla daha güvenli bir kanama profiline sahiptir.
• Uterus kaynaklı ağır kanaması olan kadınlarda antikoagülan dozu yarıya düşürülebilir veya geçici olarak kesilebilir; demir eksikliği anemisi yönünden yakın takip ve gerekirse oral/IV demir replasmanı şarttır.

Ameliyat edilecek hastalarda antikoagülanların yönetimi cerrahi kanama riski ve hastanın tromboemboli risk dengesine dayanır.

Böbrek fonksiyonları normal olan (CrCl >50 mL/dk) hastalarda standart PAUSE protokolü uygulanır:

• Düşük/Orta Kanama Riskli Girişimler: Operasyondan 24 saat (1 gün) önce ilaç kesilir (toplam 2 gün kesinti).
• Yüksek Kanama Riskli Girişimler: Operasyondan 48 saat (2 gün) önce ilaç kesilir (toplam 4 gün kesinti).

Renal Yetmezlik Durumunda İlaç Kesim Sürelerinin Uzatılması: Böbrek yetmezliği olan hastalarda DOAC birikimi olacağı için kesilme süreleri uzatılmalıdır. Bu ilişki en belirgin olarak dabigatranda görülür:

Tablo PAUSE protokolünü (Douketis 2019) izler; faktör Xa inhibitörlerinde CrCl'e göre uzatma yoktur. EHRA 2021 de dabigatranda CrCl 30-50 mL/dk için yüksek kanama riskinde ≥96 saat önerir.

Elektif Kalp Cerrahisi Özel Konsensüsü (SCA/STS, Budd 2026): Normal renal fonksiyonda en az 2 gün; CrCl <50 mL/dk ise Xa inhibitörleri en az 3 gün; CrCl <30 mL/dk ise Xa inhibitörleri en az 4 gün; böbrek yetmezliğinde Dabigatran en az 5 gün önceden kesilmelidir.

Elektif cerrahide hedef ilaç düzeyi: Ameliyata girmeden önce residual DOAC düzeyinin <30 ng/mL (veya en fazla <50 ng/mL) olması kanama riskinin güvenli aralıkta olduğunu gösterir.

▶ Tekrar oynat

Warfarin operasyondan 5 gün önce kesilmelidir. Ameliyat günü hedef INR <1.5 olmalıdır.

⚠️ DOAC kullanan hastada köprüleme yapılmaz. DOAC'ın etkisi hızlı başlar ve hızlı biter; köprüleme için DOAC kullanılmaz ve PAUSE yaklaşımı köprülemesizdir (UpToDate). Ameliyat sonrası uzun süre oral alım beklenmiyorsa, uygun dozda parenteral antikoagülanla (örneğin LMWH) devam edilir; bu köprüleme değil, oral ilacın yerine geçiştir.

Warfarin (VKA) hastasında köprüleme: Çoğu hasta için gerekmez; çok yüksek ya da yüksek tromboembolik riskli seçilmiş hastalara saklanır. Köprüleme yapılacaksa terapötik dozda LMWH ameliyattan yaklaşık 3 gün önce başlanır, son preoperatif doz ameliyattan yaklaşık 24 saat önce verilir.

Sınıflama büyük ölçüde dolaylı kanıta dayanır ve başlangıç noktası olarak kullanılır (UpToDate).

• Düşük Kanama Riskli Girişimler: Hemostaz sağlandıktan sonra post-op 24. saatte (1. gün) tam doz DOAC veya VKA başlanabilir.
• Yüksek Kanama Riskli Girişimler (Büyük Cerrahi): Cerrahi yara iyileşmesi ve tam hemostaz teyit edilene kadar post-op 48 ila 72. saatlere (2-3. gün) kadar tam doz DOAC/VKA ertelenmelidir. Bu bekleme süresince hastayı VTE'den korumak için post-op 24. saatte profilaktik LMWH (örn: enoksaparin 40 mg/gün) başlanabilir.

Antikoagülasyon tedavisi alan bir hastada aktif kanama geliştiğinde ilk yapılması gereken işlem antikoagülan ajanının kesilmesi ve lokal kompresyon, hidrasyon gibi destek tedavilerinin başlanmasıdır.

Majör kanamada DOAC'ın son dozu son 2 saat içinde alınmışsa oral aktif kömür düşünülür; olgu bildirimleri ve gönüllü çalışmalarına dayanır, sistematik çalışma yoktur. Kusan hastada aspirasyon riski vardır; entübe hastada gastrik tüpten verilebilir. Kasıtlı aşırı alımda zehir danışma merkezine başvurulur (UpToDate).

▶ Tekrar oynat

Spesifik Antidot: İdarusizumab (Praxbind). Dabigatrana spesifik insanlaştırılmış monoklonal antikor fragmanıdır. Dozu 5 gramdır (15 dakika arayla iki adet 2.5 g infüzyon veya ardışık IV bolus şeklinde uygulanır). Acil cerrahi veya hayatı tehdit eden kanamalarda ilk tercihtir.

• ⚠️ Klinik uyarı (dabigatran rebound etkisi): RE-VERSE AD'de cerrahi gereken hastalarda 24 saat, böbrek yetmezlikli bazı hastalarda 12 saat sonra ekstravasküler alandaki dabigatranın tekrar intravasküler alana geçmesiyle antikoagülan etki geri dönebilir (rebound). Bu durumda laboratuvar testleri (dTT, TT veya ekarin pıhtılaşma süresi) tekrar uzarsa ve klinik kanama devam ederse ikinci bir 5 g idarusizumab dozu düşünülebilir.
• Kaçınılanlar: İdarusizumab aPCC gibi prokoagülan ajanlarla birleştirilmez. Plazma, kriyopresipitat ve rFVIIa, destekleyen veri olmadığı için DOAC kanamasında kullanılmaz; istisna, travma ya da tüketime bağlı eşlik eden bir koagülopatiyi düzeltmektir (UpToDate). İdarusizumab yoksa aPCC (FEIBA) 50–80 U/kg için zayıf tercih vardır.

Hemodiyaliz: Dabigatran hemodiyalizle uzaklaştırılabilir: dolaşımdaki ilacın yaklaşık yarısı alınır, diyaliz sonrası hafif yeniden dağılım olur; düzeyi >%50 düşürmek yaklaşık 4 saat diyaliz gerektirebilir. Özellikle aşırı doz ya da ağır böbrek yetmezliğinde yararlıdır. Unutulmamalıdır ki anti-Xa inhibitörleri yüksek protein bağlama oranları nedeniyle diyaliz edilemezler.

Andeksanet Alfa (Ondexxya): Modifiye edilmiş rekombinant ve inaktif Faktör Xa decoy (tuzak) molekülüdür. Apiksaban, rivaroksaban ve edoksabana bağlanarak onları etkisizleştirir.

• ⚠️ Güncel klinik gelişme: Andeksanet alfa Aralık 2025'te ABD pazarından çekildi; FDA, ölümcül olanlar dahil tromboembolik olay verisine dayanarak risklerin yararı aştığını bildirdi. ANNEXA-I'de tromboz andeksanette %10,3, olağan bakımda (çoğunlukla PCC) %5,6'ydı. Bazı ülkelerde hâlâ bulunabilir.
• Heparin direnci ve kardiyopulmoner bypass: Andeksanet alfa alan hastalarda, molekül antitrombini bağladığı için aşılması güç heparin direnci gelişebilir; acil kalp cerrahisinde bypass öncesi andeksanet alan hastalarda çok sayıda olgu bildirilmiştir. Bu nedenle kardiyopulmoner bypass beklenen hastada andeksanetten kaçınılır (Budd 2026).

4-Faktörlü Prothrombin Kompleks Konsantresi (4F-PCC - Kcentra): Faktör Xa inhibitörlerine (Apiksaban, Rivaroksaban, Edoksaban) bağlı hayatı tehdit eden kanamalarda spesifik antidotun olmadığı durumlarda İLK TERCİH 4F-PCC'dir. 4F-PCC bloke edilen kaskadı bypass ederek çalışır.

Dozu: En uygun doz belirsizdir. UpToDate yazarları sabit 2000 ünite ya da 50 ünite/kg kullanır; bazı raporlarda 25 ünite/kg. 5000 ünitelik üst sınır warfarin için ruhsat bilgisidir; DOAC'ta etkiyi ölçecek bir test olmadığından aynı mantık uygulanmaz. PCC etkisiz görünürse genellikle tekrarlanmaz; böbrek fonksiyonu bozuksa 12–24 saat sonra ikinci doz uygun olabilir.

• Acil Reversiyon Gerektiren Ciddi Kanama / Acil Cerrahi: 4F-PCC (INR düzeyine göre dozlanır, örn: Kcentra) ile birlikte 5 - 10 mg intravenöz yavaş Vitamin K uygulanmalıdır. Taze Donmuş Plazma (TDP) hacim yüklenmesi yapması ve INR'yi PCC kadar hızlı düşürememesi nedeniyle yalnızca PCC'ye ulaşılamayan durumlarda ikinci seçenek olarak düşünülmelidir.
• Ciddi Olmayan / Acil Cerrahi Gerektirmeyen Orta Kanama: Sadece intravenöz veya oral Vitamin K (1 - 5 mg) verilmesi yeterlidir.

Apiksabanda doz düşürme ölçütleri (non-valvüler AF): Yaş ≥80, vücut ağırlığı ≤60 kg ve serum kreatinin ≥1.5 mg/dL ölçütlerinden en az ikisi karşılanıyorsa doz günde iki kez 5 mg'dan günde iki kez 2.5 mg'a düşürülür. Örnek olarak 55 kg ağırlığındaki ve kreatinini 1.6 mg/dL olan bir hasta, yaşı 80'in altında olsa dahi iki ölçütü birden karşıladığı için azaltılmış doz alır.

Rakamlar UpToDate çalışma özetlerinden ve Budd 2026 bildirgesinden alındı; Taree ve Almalbis kendi yayınlarından.

• PAUSE tek kollu bir kohorttur; karşılaştırma grubu yoktur, yalnız AF hastalarını kapsar. VTE'si son 30 gün içinde olanlarda kesme bireyselleştirilir.
• DOAC kanamasında PCC'nin etkinliğini sınayan randomize kanıt yoktur; doz seçimi kolaylığa dayanır.
• Perioperatif risk sınıflaması dolaylı kanıta dayanır; UpToDate onu başlangıç noktası olarak verir.
• Cihazla saptanan AF çalışmalarında epizotlar kısaydı (medyan 1,5 ve 2,8 saat); süre eşiklerine dayalı öneri sınıfları bu sayfanın kaynaklarında yer almaz.
• Önceki sürümdeki öneri sınıfları (Sınıf 1A, 2a, 2b, 3) kaynakla doğrulanamadığı için çıkarıldı; ACC/AHA 2023 kılavuzunun tam metni bu sayfanın kaynakları arasında değil.
• ARTESiA'nın inme öykülü alt grubu küçüktür (346 hasta); majör kanamanın güven aralığı geniştir.