Vitamin K Antagonistleri ve DOAC'ların Karşılaştırması ve Geçiş Protokolleri

Vitamin K antagonistleri (VKA; örn. warfarin) ve doğrudan etkili oral antikoagülanlar (DOAC; Faktör Xa inhibitörleri apiksaban, rivaroksaban, edoksaban; doğrudan trombin inhibitörü dabigatran) pıhtılaşma kaskadını farklı düzeylerde keser.

• Warfarin (VKA): Karaciğerde vitamin K'ya bağımlı faktörlerin (II, VII, IX, X) ve antikoagülan proteinlerin (protein C ve S) işlevsel hâle gelmesi için gereken vitamin K epoksit redüktazı (VKORC1) inhibe eder. Dolaşımdaki faktörlerin tükenmesi zaman aldığından PT/INR uzasa bile tam antikoagülan etki ilk birkaç günde oluşmaz. Protein C ve S de baskılandığı için başlangıçta geçici bir prokoagülan dönem olabilir; protein C ya da S eksikliğinde bu, deri ve doku nekrozuna yol açabilir. Akut trombozda bu yüzden parenteral ajanla örtüşme yapılır.
• DOAC'lar: Tek bir hedefe doğrudan bağlanır. Apiksaban, rivaroksaban ve edoksaban serbest ve pıhtıya bağlı Faktör Xa'yı inhibe eder. Dabigatran eteksilat ön ilaçtır; aktif dabigatran serbest ve pıhtıya bağlı trombini (Faktör IIa) inhibe eder. Etki birkaç saat içinde başlar; AF'de DOAC başlarken heparin köprüsü kullanılmaz.

Yarı ömür ve atılım: UpToDate (Leung, DOAC dozlama; Douketis ve Lip, perioperatif yönetim). Gerçek yaşamdaki yarı ömür kişiden kişiye çok değişir.

Uyum ve kesme: Warfarinin biyolojik yarı ömrü uzun olduğundan tek bir dozun kaçırılması INR'yi hemen düşürmez. DOAC'larda yarı ömür yarım güne yakındır; doz atlanınca koruma bir gün içinde azalır. Dabigatranın erken bırakılması üzerine kutu uyarısı (tromboz riski) vardır.

UpToDate'in pratiği: günde iki kez alınan DOAC'ta uyum sorunu varsa günde tek doz bir DOAC düşünülür; günde tek dozda sorun sürüyorsa INR ile izlenebildiği için warfarin bir seçenek olabilir. Bu yaklaşımların hiçbirinin yararı kanıtlanmamıştır.

AF'de inme önleme: RE-LY (dabigatran), ROCKET AF (rivaroksaban), ARISTOTLE (apiksaban) ve ENGAGE AF-TIMI 48 (edoksaban) çalışmalarının meta-analizinde (Ruff 2014) DOAC, ayarlı doz warfarine (INR 2–3) göre inme/sistemik emboliyi (%3,11 ve %3,79; RR 0,81), hemorajik inmeyi (%0,44 ve %0,90; RR 0,49) ve mortaliteyi azalttı. DOAC'ları birbiriyle doğrudan karşılaştıran randomize çalışma yoktur; gözlemsel karşılaştırmalar bunun yerini tutmaz.

VTE tedavisi: DOAC'lar çoğu hastada başlangıç, idame ve uzatılmış tedavide birinci basamaktır; warfarin kadar etkili, daha güvenli ve kullanımı daha kolaydır. Apiksaban ve rivaroksaban parenteral başlangıç tedavisi gerektirmez; dabigatran ve edoksaban öncesinde 5–10 gün parenteral tedavi verilir.

• İntrakraniyal kanama: DOAC'ın en belirgin güvenlik avantajıdır. Meta-analizde hemorajik inme yaklaşık yarıya indi (RR 0,49); bağıl azalma büyük, mutlak azalma küçüktür. Majör kanama DOAC'ta %5,26, warfarinde %6,17'ydi (RR 0,86, sınırda).
• DOAC ve antiplatelet: Coyle 2024 meta-analizinde DOAC'la intrakraniyal kanama riski antiplatelet tedaviye benzer bulundu (ayrıntı: Antikoagülasyon Stratejileri).
• Gastrointestinal kanama: Gİ kanama riski yüksek AF hastalarında (ARISTOPHANES, 381.054 kişi) warfarine göre majör kanama apiksabanda (HR 0,59) ve dabigatranda (HR 0,78) daha düşük, rivaroksabanda Gİ kanama daha yüksekti (HR 1,11). UpToDate bu hastalarda apiksaban ya da dabigatranı makul görür. Gözlemsel veridir.

• Dispepsi (dabigatran): Bazı çalışmalarda %12–33 sıklıkta. RE-LY'de kanama dışı Gİ olaylar (dispepsi, dismotilite, reflü) dabigatranda yaklaşık iki kat sıktı (%16,9 ve %9,4; RR 1,81). Kapsül bütün yutulmalıdır; emilim için mide asidi gerekir. Ağır dispepsisi olan hasta dabigatranı tolere edemeyebilir.
• Anormal uterus kanaması: Üreme çağındaki kadınlarda DOAC'lar arasında fark vardır ve ajan seçimini etkiler. Oranlar için Antikoagülasyon Stratejileri sayfasındaki ilgili bölüme bakın.

UpToDate AF hastalarının çoğunda DOAC'ı önerir; şu durumlarda VKA tercih edilecek ajandır ve DOAC kullanılmaz:

• Her tip ve konumda mekanik kalp kapağı: RE-ALIGN'da iki yaprakçıklı mekanik kapakta dabigatranla hem tromboembolik olaylar (kapak trombozu, inme, MI) hem majör kanama warfarine göre arttı; dabigatran kontrendikedir. Apiksaban, edoksaban ve rivaroksaban bu grupta çalışılmamış, onaylı değildir.
• Romatizmal mitral kapak hastalığı: Orta-ağır romatizmal mitral stenoz DOAC çalışmalarının dışındaydı. Mitral anüler kalsifikasyona bağlı gibi romatizmal olmayan mitral hastalığı bu gruba girmez.
• DOAC'ın etkileşim nedeniyle kullanılamadığı hastalar: P-gp indükleyicileri DOAC etkisini azaltır; bazı uzun süreli antiviraller artırır.
• Antifosfolipid sendromu: TRAPS, yüksek riskli üçlü pozitif APS'de rivaroksaban kolunda tromboembolik olaylar ve majör kanama daha sık olduğu için erken durduruldu. Meta-analizde de APS'de tekrarlayan tromboz DOAC'la warfarinden yüksekti. Yüksek riskli APS'de warfarin kullanılır.

Şu durumlarda VKA makul ya da tercih edilebilir: günde iki doza uyamayan ve tek dozlu DOAC'ı tolere edemeyen hasta; maliyet; CrCl 25–30 mL/dk altındaki ağır kronik böbrek hastalığı (KBH) (bu grupta genellikle apiksaban tercih edilir, bazı klinisyenler warfarin verir).

• AF (yukarıdaki istisnalar dışında): UpToDate DOAC'ı warfarine tercih eder; buna yıllık INR hedef aralıkta kalma süresi (TTR) %70'in altında olan warfarin hastaları da girer.
• Warfarinle TTR ≥%70 olan AF hastası: DOAC'a geçiş önerilir (zayıf öneri, 2B); maliyet ya da hasta tercihiyle warfarine devam etmek de makuldür.
• Stabil KAH + AF: Kanama riski yüksek, iskemik riski düşük hastada uzun süreli DOAC monoterapisi mantıklıdır; AFIRE çalışması bunu destekler. İskemik riski yüksek, kanama riski düşük hastada DOAC + tek antiplatelet düşünülür. Karar bireyseldir.
• VTE: Başlangıç, idame ve uzatılmış tedavide çoğu hastada birinci basamak.
• Geçiş için diğer nedenler: sık invaziv girişim gereksinimi, TTR <%70, kullanım kolaylığı.

• Yüksek BMI (ISTH 2021): BMI 40 kg/m²'ye ya da kilo 120 kg'a kadar her DOAC uygundur. BMI >40 ya da kilo >120 kg olan VTE hastasında standart doz rivaroksaban ya da apiksaban uygun seçeneklerdir; dabigatran bu grupta önerilmez. Veri sınırlıdır ve klinik yargının yerini tutmaz.
• Kısa bağırsak sendromu: Emilim öngörülemez; ajan seçimi ayrı bir tabakalamaya dayanır. Uzlaşı oranları ve karar akışı için KBS'de antikoagülasyon sayfasına bakın.

Amaç antikoagülasyonda boşluk bırakmamak ve iki ajanın üst üste binmesiyle aşırı antikoagülasyondan kaçınmaktır. Önerilerin kaynağı ilaç prospektüsleri ve ASH 2018 kılavuzudur; UpToDate bunları makul yaklaşımlar olarak sunar, bireysel tromboz ve kanama riskine göre karar verilir.

• Warfarinden DOAC'a: Warfarin etkisinin kaybolması birkaç gün sürer; warfarin kesilir, INR eşiğin altına inince DOAC başlanır.
• DOAC'tan warfarine: Warfarin INR'yi erken uzatır ama tam etkiye birkaç günde ulaşır; bu yüzden örtüşme gerekir. Xa inhibitörleri ve dabigatran da INR'yi yükselttiği için INR bir sonraki DOAC dozundan hemen önce ölçülür.
• Yakın zamanda tromboembolisi olan ya da çok yüksek riskli hasta DOAC'tan warfarine geçerken kesintisiz antikoagülasyona daha çok ihtiyaç duyar.

▶ Tekrar oynat

Warfarin kesilir, PT/INR izlenir ve INR ajana özgü eşiğin altına inince DOAC başlanır (prospektüs; UpToDate). UpToDate genel olarak INR ≤2'de başlamayı makul bulur.

• Dabigatrandan warfarine: İki ilaç böbrek işlevine göre örtüştürülür: CrCl ≥50 mL/dk'da warfarin dabigatran kesilmeden 3 gün, CrCl 30–50'de 2 gün, CrCl 15–30'da 1 gün önce başlanır. Alternatif (ASH): INR warfarinle terapötik olana dek örtüşme. Dabigatran da INR'yi yükseltebilir.
• Apiksaban veya rivaroksabandan warfarine:
  • Parenteral köprü (prospektüs): DOAC kesilir; sıradaki DOAC dozunun saatinde parenteral antikoagülan ve warfarin başlanır. INR kararlı biçimde ≥2 olunca parenteral ajan kesilir.
  • Oral örtüşme (ASH): DOAC sürerken warfarin başlanır; INR terapötik olunca DOAC kesilir. INR sıradaki DOAC dozundan hemen önce ölçülür. UpToDate terapötik INR'yle 2–3 günlük örtüşmeyi uygun bulabilir, çünkü INR tam antikoagülasyondan önce hedefe girer.
• Edoksabandan warfarine (prospektüs): 60 mg alan hastada doz 30 mg'a, 30 mg alanda 15 mg'a indirilir ve warfarin aynı anda başlanır. INR en az haftada bir, günlük edoksaban dozundan hemen önce ölçülür; INR en az iki gün ≥2 kalınca edoksaban kesilir. Parenteral köprü ve ASH oral örtüşmesi de seçenektir.

• DOAC'tan başka bir DOAC'a: Örtüşme yapılmaz. İkinci DOAC, birincinin sıradaki dozunun saatinde başlanır.
• DOAC ile warfarin dışı bir antikoagülan arasında (örn. LMWH): Mevcut ajan kesilir, yenisi sıradaki dozun verileceği saatte başlanır (apiksaban prospektüsü). Her DOAC için parenteral ajanlarla geçiş ayrıntısı ilacın kendi prospektüsündedir.
• Akut VTE'de dabigatran ve edoksaban ancak 5–10 günlük parenteral tedaviden sonra başlanır; bu bir geçiş değil, tedavinin parçasıdır.

Majör ya da hayatı tehdit eden kanamada veya acil cerrahide: dabigatran için idarusizumab (gerekirse hemodiyaliz), Faktör Xa inhibitörleri için 4F-PCC, warfarin için vitamin K ile birlikte 4F-PCC. Dozlar, andeksanet alfanın güncel durumu ve özet tablo için Antikoagülasyon Stratejileri sayfasının kanama ve reversiyon bölümlerine bakın.

Rakamlar UpToDate'in çalışma özetlerinden (Manning, Singer, Lip; Leung) alındı.

• DOAC'lar birbirleriyle randomize karşılaştırılmadı; "en güvenli DOAC" yargıları gözlemsel veriye dayanır.
• Hemorajik inmedeki yarılanma bağıl bir azalmadır; mutlak fark binde birkaç düzeyindedir.
• Meta-analizdeki olay oranları çalışma süresinin toplamıdır (medyan izlem 1,8–2,8 yıl), yıllık oran değildir.
• Önceki sürümdeki şu ifadeler kaynakla doğrulanamadığı için çıkarıldı ya da değiştirildi: "Sınıf 1A" öneri sınıfı; dabigatranda "tartarik asit çekirdeği" ve "%10 dispepsi" (kaynak %12–33 diyor); "TTR <%70 olan hasta mutlaka geçirilmeli" (UpToDate bunu öneri olarak verir); LMWH'den dabigatrana 6–12, edoksabana 12–24 saat pencereleri; "12 ayı doldurmuş stabil KAH"ta DOAC monoterapisinin "standart" olduğu.
• Rivaroksaban eşiği: bu sayfanın kaynağı (UpToDate, ABD prospektüsü) tek eşik verir: INR <3. Önceki sürümdeki AF/VTE ayrımı (≤3,0 ve ≤2,5) Avrupa ürün bilgisinden geliyor olabilir; elimizdeki kaynaklarda doğrulanmadı.
• Obezitede veri sınırlıdır; ISTH önerisi VTE için yazılmıştır, AF'ye genellemek ekstrapolasyondur.