Tigesiklin, belirli ilaçlarla birlikte kullanıldığında ciddi klinik tablolara yol açabildiği için ilaç etkileşimleri Kesin Kontrendike (Risk X), Tedavi Modifikasyonu (Risk D) ve Yakın Takip (Risk C) olarak üç temel kategoride yönetilmelidir.
Tigesiklin ile birlikte kullanımları, ciddi bir yan etki olan "psödotümör serebri" (kafa içi basınç artışı) riskini artırdığı için kesinlikle kaçınılmalıdır.
Metoksifluran böbrekler üzerindeki nefrotoksik etkileri artırırken; Mekamilamin ilacın neden olduğu nöromüsküler blokaj etkisini tehlikeli biçimde artırır.
İntravezikal BCG, kolera aşısı ve fekal mikrobiyota uygulamaları antibiyotik tarafından yok edilir. Sistemik Aminolevulinik asit, Porfimer ve Temoporfin gibi ilaçların fotosensitivite yan etkileri ise ciddi şekilde artar.
Tigesiklin sistemik olarak aşının etkisini azaltacağından, aşı antibiyotik tedavisi bittikten en az 3 gün sonrasına ertelenmeli ve aşıdan sonraki 3 gün içinde antibiyotiğe başlanmamalıdır.
Bağırsak temizliğinde kullanılan Sodyum Pikosülfatın ve probiyotiklerin (B. clausii) terapötik etkisini azaltır. Kolonoskopi öncesi alternatif ajanlar tercih edilmelidir.