KMT2D ve CREBBP Mutasyonlarının Prognostik Önemi
Epigenetik Regülatörler: Genel Kavram
KMT2D (MLL2) ve CREBBP, kromatin modifiye edici genler (epigenetik regülatörler) olup, foliküler lenfoma (FL) patogenezinin genetik temelini oluşturan en sık mutasyon hedefleridir. Her iki gen de germinal merkez B hücre gelişiminde görev alsa da, hastalığın evrimi ve prognostik skorlama sistemlerindeki klinik ağırlıkları birbirinden farklıdır.
CREBBP Mutasyonları
Patogenezdeki Yeri: Bir histon asetiltransferaz (HAT) olan CREBBP, FL vakalarının yaklaşık %30-60'ında mutasyona uğrar. Genellikle t(14;18) translokasyonundan sonra ortaya çıkan erken 'kurucu' (founder) veya ikincil 'sürücü' (driver) olaylardan biri olarak kabul edilir.
Prognostik ve Klinik Önemi: CREBBP mutasyonları veya delesyonları azalmış genel sağkalım (OS) ile ilişkilidir. En kritik klinik ve prognostik özelliği, genomik verileri entegre eden m7-FLIPI skorlama sisteminin temel bir bileşeni olmasıdır. CREBBP mutasyon durumu; EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1 ve CARD11 genleri ile birlikte değerlendirildiğinde, birinci basamakta R-CHOP veya R-CVP kemoimmünoterapisi alan hastalarda yüksek riskli olguları saptayarak başarısızlık içermeyen sağkalımı (failure-free survival) güçlü bir şekilde öngörür.
KMT2D (MLL2) Mutasyonları
Patogenezdeki Yeri: Bir histon metiltransferaz enzimini kodlayan KMT2D, tümör baskılayıcı fonksiyon kaybına yol açarak lenfomagenezi hızlandırır. FL vakalarının %80-90'ında izlenen ve FL'de en sık rastlanan somatik mutasyondur. Bazı FL klonal evrim modellerinde, CREBBP'nin aksine hastalığın seyrinde daha geç dönemde ortaya çıkan, progresyona ve/veya ilaç direnci gelişimine katkıda bulunan bir 'hızlandırıcı' (accelerator) veya üçüncül (tertiary) mutasyon olarak rol oynayabileceği belirtilmiştir.
Prognostik ve Klinik Önemi: KMT2D mutasyonları, vakaların ezici çoğunluğunda (%80-90) bulunduğu için tek başına spesifik bir bağımsız risk katmanlaşması sağlamaz ve bu nedenle m7-FLIPI gibi standardize edilmiş genetik prognostik skorlama modellerine dahil edilmemiştir. Ancak KMT2D mutasyon frekansının spesifik alt gruplarda (örneğin t(14;18) negatif FL'lerde veya indolent seyirli duodenal tip FL'lerde) klasik sistemik nodal FL'ye kıyasla daha düşük saptanması, hastalığın biyolojik alt tiplerini ve agresivite potansiyelini anlamada dolaylı bir biyolojik gösterge sunar.