Primer Miyelofibrozis (PMF)

Primer Miyelofibrozis (PMF), klonal megakaryosit ve granülosit proliferasyonu ile karakterize, BCR-ABL1 negatif bir miyeloproliferatif neoplazmdır. Kemik iliğindeki fibrozis (bağ dokusu artışı) klonal değildir; neoplastik megakaryositlerden salınan pro-fibrotik sitokinlerin (TGF-β, PDGF, bFGF) reaktif (poliklonal) fibroblastları aşırı uyarması sonucu gelişir.

Hastaların yaklaşık %90'ında üç majör sürücü mutasyondan biri saptanır: JAK2 V617F (~%60), CALR (~%25) veya MPL (~%5). Kalan %10'luk kesim 'üçlü-negatif' (triple-negative) olarak adlandırılır ve en kötü prognoza sahip gruptur.

Ekstramedüller Hematopoez (EMH): Kemik iliğinin fibrozisle kaplanması sonucu kan yapımı dalak ve karaciğere kayar. Bu durum, PV veya ET'den çok daha dramatik olan masif splenomegaliye (erken doyma, karın ağrısı, solunum sıkıntısı) ve hepatomegaliye yol açar.

Konstitüsyonel Semptomlar ve Sitopeniler: Şiddetli yorgunluk, istemsiz kilo kaybı (kaşeksi), gece terlemesi ve hafif ateş (B semptomları) çok belirgindir. İlerleyen evrelerde derin anemi ve trombositopeni tabloya hâkim olur.

Periferik Yayma: PMF'nin patognomonik periferik kan bulgusu lökoeritroblastik tablo (çekirdekli eritrositler ve immatür miyeloid öncüller) ve gözyaşı hücreleri (dakrositler) varlığıdır.

PMF kliniği iki evrede incelenir: Pre-fibrotik PMF (kemik iliğinde fibrozis yok veya grade 1, ancak atipik megakaryosit proliferasyonu ve artmış selülarite var) ve Aşikar (Overt) PMF (retikülin ve/veya kollajen fibrozisin Evre 2 veya 3 olması).

Tanı için kemik iliği biyopsisinde bizar, çıplak nükleuslu, kümeler oluşturan atipik megakaryositlerin saptanması, sürücü mutasyon (JAK2/CALR/MPL) varlığı ve reaktif fibrozis nedenlerinin dışlanması majör kriterlerdir.

Sağkalımı öngörmek için kullanılan modeller zamanla evrilmiştir:

• DIPSS / DIPSS-Plus: Yaş >65, anemi, lökositoz, periferik blast >%1, konstitüsyonel semptomlar, trombositopeni ve elverişsiz karyotip gibi tamamen klinik ve sitogenetik verilere dayanır.
• MIPSS70 ve MIPSS70+ v2.0: Klinik verilere Yüksek Moleküler Risk (HMR) mutasyonlarını ekleyen modern sistemlerdir. ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2 ve U2AF1Q157 mutasyonları PMF'de lösemik dönüşüm ve kötü sağkalım için güçlü bağımsız risk faktörleridir.

Küratif Tedavi: PMF'de tek küratif seçenek Allojenik Kök Hücre Naklidir (Allo-hematopoetik kök hücre nakli (HSCT)). Genellikle Orta-2 (Int-2) ve Yüksek riskli, performansı uygun hastalara önerilir.

Semptom ve Dalak Kontrolü (JAK İnhibitörleri): Nakle uygun olmayan veya köprüleme bekleyen hastalarda dalak boyutunu küçültmek ve konstitüsyonel semptomları baskılamak için kullanılırlar:

• Ruxolitinib: Standart ilk basamak JAK1/2 inhibitörüdür. En sık yan etkisi anemi ve trombositopenidir.
• Fedratinib: Ruxolitinib dirençli/intoleran vakalarda veya ilk basamakta kullanılabilen JAK2 inhibitörüdür (Wernicke ensefalopatisi riski nedeniyle Tiamin takibi gerektirir).
• Pacritinib: Özellikle trombosit sayısı < 50.000/mcL olan şiddetli trombositopenik PMF hastalarında güvenle kullanılabilen JAK2/IRAK1 inhibitörüdür.
• Momelotinib: JAK1, JAK2 ve ACVR1'i inhibe ederek hepsidin salınımını azaltır; bu sayede dalak küçültücü etkisine ek olarak anemiyi iyileştirici (transfüzyon bağımsızlığı sağlayan) benzersiz bir profile sahiptir.