Esansiyel Trombositemi (ET)

Esansiyel Trombositemi (ET), pluripotent kök hücreden köken alan klonal bir miyeloproliferatif neoplazmdır (MPN). Tanı için trombosit sayısının sürekli ≥450 x 10⁹/L olması ve kemik iliğinde normoselülerite ile birlikte iri, olgun, hiperlobüle nükleuslu ('geyik boynuzu') megakaryositlerin gevşek kümeler halinde izlenmesi şarttır.

Kritik Ayırıcı Tanı: ET, Erken/Prefibrotik Primer Miyelofibrozis (pre-PMF) ile karıştırılmamalıdır. Pre-PMF'de ilik yaşa göre hiperselülerdir, granülositik proliferasyon mevcuttur ve megakaryositler 'bulboz/bulut benzeri' atipik nükleuslarla sıkı kümeler oluşturur. Klinik olarak pre-PMF'de anemi, lökositoz, artmış laktat dehidrogenaz (LDH) ve splenomegali daha sıktır.

Olguların %85-90'ında üç temel 'sürücü' (driver) mutasyon saptanır:

• JAK2 V617F (%60-65): İleri yaş, yüksek Hb/lökosit ve belirgin arteriyel tromboz riski ile ilişkilidir.
• CALR Mutasyonları (%20-25): Tip 2 (insersiyon) mutasyonları genç yaş, ekstrem trombositoz ve düşük tromboz riski ile seyreder. Tip 1 (delesyon) ise fibrotik progresyona daha meyillidir.
• MPL Mutasyonları (%4-5): W515L/K mutasyonları reseptörü konstitütif aktif tutar.
• Üçlü-Negatif (Triple-Negative): NGS ile LNK (SH2B3) veya atipik MPL mutasyonları saptanabilir; genellikle en indolent seyirli gruptur.

Yüksek Moleküler Risk (HMR): SF3B1, SRSF2, U2AF1 ve TP53 mutasyonları bağımsız olarak kısa sağkalım ve yüksek akut miyeloid lösemi (AML) dönüşüm riski ile ilişkilidir.

Major morbidite nedeni trombotik olaylardır. Nötrofil-Lenfosit Oranı (NLR) ≥5 olması venöz tromboz için güçlü bir biyobelirteçtir. Eritromelalji ve TİA gibi mikrovasküler semptomlar sıktır.

aVWS Tehlikesi: Trombosit sayısı >1.000 x 10⁹/L olduğunda, aşırı trombosit kitlesi VWF multimerlerini bağlayıp tükettiği için 'Kazanılmış von Willebrand Sendromu' gelişir. VWF:RCo < %20-30 olan bu hastalarda aspirin kullanımı mukozal kanama riski nedeniyle kesinlikle kontrendikedir.

Revize IPSET-Tromboz skoru hastaları 4 gruba ayırır:

• Çok Düşük: Yaş ≤60, tromboz (-) ve JAK2 (-).
• Düşük: Yaş ≤60, tromboz (-) ve JAK2 (+).
• Orta: Yaş >60, tromboz (-) ve JAK2 (-).
• Yüksek: Tromboz öyküsü VEYA (Yaş >60 + JAK2 (+)).

Sağkalım öngörüsü için mutasyonel verileri içeren MIPSS-ET veya basit klinik verilere dayanan Triple A (AAA) modelleri kullanılmalıdır.

Antiplatelet Optimizasyonu: ET'deki yüksek trombosit turnover'ı nedeniyle standart tek doz aspirin yetersiz kalabilir. Kardiyovasküler riski yüksek vakalarda günde iki kez (100 mg BID) ve 'plain' (EC olmayan) aspirin kullanımı TxA2 inhibisyonu için daha üstündür.

Sitoredüktif Terapi:

• Hidroksiüre (HU): Yüksek riskte hala ilk basamak altın standarttır.
• İnterferon-alfa (IFN-α): Genç ve gebe hastalarda ilk tercihtir. Mutant allel yükünü (VAF) düşürerek 'disease-modifying' etki gösterebilir.
• Anagrelid: HU intoleransında kullanılır ancak arteriyel tromboz ve fibrotik dönüşüm riski HU'dan yüksektir.
• Yeni Ajanlar: LSD-1 inhibitörü Bomedemstat ve BET inhibitörü Pelabresib araştırma aşamasındadır.

Gebelik: İlk trimesterden itibaren aspirin başlanmalı, sitoredüksiyon gerekirse plasentayı geçmeyen IFN-α tek seçenektir. HU ve anagrelid teratojeniktir.

Splanik Ven Trombozu (SVT): Portal veya mezenterik ven trombozları genellikle JAK2 V617F ile ilişkilidir (okült MPN). Tedavide derhal LMWH/DOAC antikoagülasyonu ile birlikte HU başlanmalıdır.

Post-ET Miyelofibrozis dönüşüm oranı 15 yılda %4-9'dur. Tanı için grade 2-3 fibrozis, anemi ve splenomegali (MYSEC-PM kriterleri) gerekir. Lösemik (AML) transformasyon oranı 10 yılda < %1'dir; ancak TP53 mutasyonu varlığında bu oran dramatik artar.

Allo-hematopoetik kök hücre nakli (HSCT): Küratif tek seçenektir. Zamanlama için ASXL1 gibi mutasyon profillerini içeren MTSS skoru kullanılmalıdır.