Akut Miyeloid Lösemi (AML)

Akut miyeloid lösemi (akut miyeloid lösemi (AML)), erken bir hematopoetik hücrede başlayan klonal bir hastalıktır. Olgunlaşamayan ama çoğalmayı sürdüren miyeloid blastlar kemik iliğini doldurur; normal eritrosit, lökosit ve trombosit yapımı azalır. Tedavisiz akut lösemi çoğu hastada haftalar-aylar içinde ölümcüldür; uygun tedaviyle hastaların bir kısmı iyileşir.

• ABD'de yılda yaklaşık 22.000 yeni AML olgusu (ALL ~6100) ve ~11.500 AML ölümü vardır; erişkinde AML, ALL'den çok daha sıktır.
• İnsidans yaşla düzenli artar, erken tepe yoktur. Medyan tanı yaşı ~67–68; erkeklerde hafif fazladır.
• Lösemik kök hücreler lösemik kütlenin çok küçük bir bölümüdür (10⁶ hücrede 0,2–10) ve çoğunlukla CD34⁺CD38⁻ alanda bulunur.

Risk etkenleri

• Kalıtsal yatkınlık: RUNX1, CEBPA, GATA2, DDX41, ETV6, SAMD9 germline mutasyonları; DNA onarım bozuklukları (Fanconi anemisi, Bloom), ribozomal kemik iliği yetmezliği sendromları (Diamond-Blackfan, Shwachman-Diamond, diskeratozis konjenita), Li-Fraumeni (germline TP53), Down sendromu.
• İyonizan radyasyon: risk doza, dozun zamana yayılımına ve yaşa bağlıdır.
• Benzen (ağır mesleki maruziyet) ve tütün.
• Tedaviyle ilişkili AML (AML'lerin %10'a kadarı): alkilleyici ajan ve nitrozoürelerden sonra 4–6 yıl latans, sıklıkla önce miyelodisplastik sendrom (MDS) evresi, 5, 7 ve 8. kromozom anomalileri; topoizomeraz II inhibitörlerinden (etopozid, doksorubisin) sonra 1–2 yıl latans, MDS evresi yok, monositik morfoloji, 11q23 ya da 21q22 anomalisi. İkincil lösemi de novo hastalıktan daha kötü yanıt verir.

Belirtiler birkaç hafta, en çok birkaç ay içinde gelişir; kemik iliği yetmezliğini ve organ infiltrasyonunu yansıtır:

• Anemi: yorgunluk, solukluk, baş ağrısı; yatkın hastada angina ya da kalp yetmezliği.
• Trombositopeni: hastaların yaklaşık üçte birinde tanıda klinik kanama (peteşi, ekimoz, dişeti kanaması, epistaksis).
• Granülositopeni: AML hastalarının yaklaşık üçte birinde tanıda ciddi ya da hayatı tehdit eden enfeksiyon, çoğu bakteriyel.
• Miyeloid sarkom (kloroma): neredeyse her yumuşak dokuda kauçuk kıvamlı, hızlı büyüyen kitle. Lösemi kutis: kabarık, kaşıntısız döküntü.
• Monositik ya da miyelomonositik farklılaşma gösteren AML'de ekstramedüller tutulum daha sıktır.
• APL: lösemik hücrelerden salınan doku tromboplastinine bağlı subklinik ya da açık DİK.
• santral sinir sistemi (SSS): tanıda tutulum seyrektir; SSS belirtisi olmayan AML hastasında tanısal lomber ponksiyon önerilmez. Nüks SSS'de ~%10 olguda görülür (en çok monositik/miyelomonositik alt tipte); profilaksinin sağkalım yararı gösterilmemiştir.

• Kan sayımı: anemi ve trombositopeni neredeyse her zaman vardır; hastaların %25'e kadarında trombosit <20.000/µL. Lökosit sayısı değişkendir: ~%25'inde >50.000/µL, ~%50'sinde 5000–50.000/µL, ~%25'inde <5000/µL. Çoğu hastada periferde blast görülür, bazılarında az ya da hiç yoktur.
• Kemik iliği aspirasyonu (alınamazsa biyopsi): genellikle hiperselüler, %20–100 blast. Megakaryoblastik lösemide fibrozis, bazen nekroz.
• Morfoloji: blastlar 12–20 µm, ince kromatinli, çok çekirdekçikli, sitoplazmada azurofilik granül. Auer çubukları AML için neredeyse patognomoniktir.
• Diğer: PT ve aPTT bazen uzun; APL'de düşük fibrinojen ve DİK bulguları; laktat dehidrogenaz (LDH) ve ürik asit yüksekliği; yüksek hücre yıkımında tanıda bile tümör lizis bulguları.

Ayırıcı tanı

• Aplastik anemi: pansitopeni ortak; blastsız hipoplastik ilik aplastik anemiyi ayırır. Hiposelüler ilik + klonal sitogenetik anomali MDS ya da hiposelüler lösemiyi düşündürür.
• Lökomoid reaksiyon (ör. tüberküloz): ilik ya da kanda blast oranı neredeyse hiçbir zaman %20'ye ulaşmaz.
• İliği tutan diğer küçük yuvarlak hücreli tümörler immünolojik belirteçlerle ayrılır.

Klasik eşik ilik ya da kanda %20 blasttır. İki güncel sistem tanımlayıcı genetik anomalisi olan AML'de bu eşiği gevşetti, ama aynı yolu izlemedi:

Salt morfolojik displazi artık sınıflandırmayı belirlemez; ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2 gibi genlerdeki mutasyonlar miyelodisplaziyle ilişkili AML'yi moleküler olarak tanımlar. SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR ve STAG2 mutasyonları neredeyse yalnızca ikincil AML'de görülür.

AML hücresi ortalama 10–15 mutasyon taşır (epitel kanserlerinden çok daha az); bunların ortalama beşi sürücü mutasyondur.

ELN 2022 sınıflaması yoğun kemoterapi alan hastaların verisinden türetildi. HMA tabanlı düşük yoğunluklu tedavi alan yaşlı ya da uygun olmayan hastada çoğu kişiyi kötü riske koyduğu için ELN 2024'te bu gruba özgü ayrı bir sınıflama önerildi.

ELN 2022 (yoğun tedavi)

ELN 2024 (düşük yoğunluklu tedavi: HMA, HMA + venetoklaks, azasitidin + ivosidenib)

• Daha önce HMA almış hastaya uygulanmaz.
• Sinyal geni eş-mutasyonu sonucu belirgin değiştirir: HMA + venetoklaks alan hastada mutant NPM1'de medyan sağkalım eş-mutasyonsuz 39 ay, FLT3-ITD/KRAS/NRAS varken 9,9 ay.
• DDX41 mutasyonu çoğunlukla (üçte ikisi) germline kökenlidir; heterozigota yakın allel oranında germline DDX41 düşünülmelidir.
• TP53 mutant olguların %80–90'ında kompleks karyotip vardır.

Tedavi genellikle başvurudan sonraki yaklaşık 3 gün içinde başlar. Ancak AML'de tanıdan tedaviye geçen süre sağkalımla ilişkili bulunmamıştır; lökosit sayısı hızla yükselmeyen hastada genetik sonuçlar için birkaç gün beklemek en iyi tedavinin seçilmesini sağlayabilir. İndüksiyon toksik olduğundan hasta önce olabildiğince stabil hale getirilir.

Hiperlökositoz ve lökostaz

• Başlangıç lökositi >100.000/µL olan AML'de erken ölüm ~%20'dir; ne lökoferez ne hidroksiüre sonucu iyileştirmiştir.
• Lökostaz belirtisi olsun ya da olmasın, sitoredüktif indüksiyonun hemen başlatılması lökoferez eklenmesine tercih edilir: indüksiyon lökositi 24 saatte belirgin düşürür; lökoferezin etkisi geçicidir ve kanıtlanmamıştır.
• Lökoferez, yoğun indüksiyona hemen başlanamayan semptomatik hastaya saklanır ve hidroksiüreyle birlikte verilir.

APL ve DİK

• APL'den şüphelenildiğinde ATRA moleküler doğrulama beklenmeden başlanır; tanı doğrulanmazsa kesilir.
• Aktif DİK kanamasında trombosit >50.000/µL, fibrinojen >100 mg/dL tutulur (trombosit, TDP ya da kriyopresipitat); düşük doz heparin (50 U/kg her 6 saatte) yararlı olabilir. Kanamasız laboratuvar DİK'inde profilaktik heparin tartışmalıdır.

Tümör lizis sendromu

• Tüm hastalarda hidrasyon ve kemoterapiden önce allopurinol 100–600 mg/gün.
• Çok yüksek lökositle başvurup ürik asit nefropatisi gelişen hastada uzman gözetiminde rasburikaz.
• İdrar alkalileştirmesi önerilmez (ksantin ve kalsiyum fosfat çökmesini artırır).

Farklılaşma sendromu

Sistemik glukokortikoidle acil tedavi gerektirir; tedavisiz solunum ya da böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği gelişebilir. En sık nedenleri: APL'de ATRA ve/veya arsenik trioksit, AML'de IDH inhibitörleri (ivosidenib, enasidenib) ve menin inhibitörleri (revumenib, ziftomenib). APL'de ATRA'ya bağlı tabloda solunum sıkıntısı, akciğer infiltratları ve hiperlökositoz görülür; ATRA'ya geçici ara verilip kortikosteroid eklenir.

Enfeksiyon ve destek

• Ateşli nötropenide kültür alınıp antipsödomonal monoterapi (karbapenem, sefepim ya da piperasilin-tazobaktam); vankomisin rutin değildir (kateter enfeksiyonu, ağır mukozit, hemodinamik bozulma, bilinç değişikliğinde eklenir). Antibiyotik ateş düşse de granülosit düzelene dek sürer.
• Ateşsiz nötropenide kinolon profilaksisi enfeksiyon ölümlerini azaltır; indüksiyonda posakonazol profilaksisi mantar ölümlerini azaltır.
• Pneumocystis için TMP-SMX; HSV ve zona için asiklovir; CMV seronegatif hastaya CMV negatif ya da lökositi azaltılmış ürün; transfüzyon GVHH'si için ışınlanmış ürün.
• Kanamasız hastada profilaktik trombosit eşiği 10.000/µL; hastaların %30–50'si zamanla alloimmünize olur.
• İndüksiyon sonrası G-CSF/GM-CSF ağır miyelosupresyonu ortalama 4 gün kısaltır ama remisyonu ya da sağkalımı değiştirmez; önerilmez.

Yoğun tedaviye engel yoksa standart 7+3 rejimidir ve hastaların %60–80'inde tam remisyon sağlar:

• Sitarabin 100–200 mg/m²/gün, 7 gün sürekli infüzyon.
• Daunorubisin 60–90 mg/m²/gün ya da idarubisin 10–12 mg/m²/gün, 3 gün. 65 yaş ve altında bu dozlar, eski daunorubisin 45 mg/m² dozundan üstündür.

Yanıt değerlendirmesi

• Nadir iliği genellikle 14–22. günde (8–21. günlerde FLT3 inhibitörü alanda 22. günde) yapılır. Hiposelülerlik (<%20 hücresellik) ve <%5 blast hedeftir.
• İlik hiposelüler değilse ve/veya blast ≥%5 ise çoğu hastaya ikinci bir indüksiyon (kurtarma) kürü verilir; nakil adayında bu sırada donör aranır. İlk kürden sonra kalıcı blast nüks riskinin yüksekliğiyle ilişkilidir.
• Remisyon durumu hematopoez toparlanırken (~4. hafta) ilik, kan, ekstramedüller tutulum ve MRD ile değerlendirilir. Morfolojik remisyondaki (ilikte <%5 blast) hastada akım sitometri ya da qPCR ile saptanan MRD, nüks riskinin ve kötü sağkalımın göstergesidir.
• Yoğun indüksiyonla hastaların %20–50'si tam remisyona giremez (primer refrakter AML). Başarısızlık genellikle ilaç direncinden ya da miyelosupresyonun ölümcül komplikasyonlarından kaynaklanır.

▶ Tekrar oynat

Remisyon sonrası tedavi verilmezse hastaların neredeyse tamamı aylar içinde nükseder. Seçim yaş, uygunluk, ELN risk grubu ve MRD'ye göre yapılır:

• Konsolidasyon: tekrarlayan yüksek doz sitarabin (1–3 g/m²/gün, 3–6 gün) en iyi sonuçları verir (Cecil, Conn's). UpToDate çoğu hastada sonuç-toksisite dengesi nedeniyle orta doz sitarabini önerir (bkz. Kılavuzlar Arası Fark). CPX-351 ya da FLAG-IDA ile indüksiyon alan hasta aynı rejimle konsolide edilebilir.
• Oral azasitidin (CC-486) idamesi: yoğun tedaviyle remisyona girmiş, nakle gidemeyen ≥55 yaş, orta ya da kötü riskli hastada medyan genel sağkalımı 15 aydan 25 aya, nükssüz sağkalımı 5 aydan 10 aya çıkardı.
• FLT3 inhibitörü idamesi: indüksiyon/konsolidasyonda FLT3 inhibitörü alan hastada ve nakil sonrasında süresiz idame önerilir (zayıf öneri).
• Otolog nakil ilk remisyonda hastalıksız sağkalımı uzatır ama genel sağkalımı değiştirmez; toksisitesi ve nüks oranı nedeniyle seyrek kullanılır.

Allojenik nakil

• Nakil hem morfolojik hem MRD negatif remisyonda en etkilidir; nakil anında MRD varlığı nakil sonrası nüks riskini artırır.
• Kür oranları: ilk remisyonda nakil %50–60; ilk nüks ya da ikinci remisyonda ~%30; refrakter hastalıkta ~%15.
• HLA uyumlu akraba dışı donörle sağkalım kardeş donöre yakındır (komplikasyon fazla); deneyimli merkezlerde haploidentik ve kordon kanı nakli sonuçları da yaklaşmıştır.
• Miyeloablatif hazırlık birçok merkezde ~65 yaş altı uygun hastaya sınırlanır; azaltılmış yoğunluklu ya da non-miyeloablatif rejimler deneyimli merkezlerde 75–80 yaşa kadar nakli olanaklı kılar.
• Miyeloablatif rejimler daha az nüks, ama daha fazla nakil ilişkili ölümle sonuçlanır; uzun dönem sağkalım benzerdir (bkz. Kılavuzlar Arası Fark).

Yaşlı ve tıbben uygun olmayan hastada yoğun kemoterapinin yararı azalır. Seçenekler destek bakımı, düşük doz sitarabin, hipometile edici ajanlar (HMA: azasitidin, desitabin) ve bunların hedefe yönelik kombinasyonlarıdır:

• HMA + venetoklaks (VIALE-A): azasitidin + venetoklaks, azasitidin + plaseboya göre daha iyi sağkalım, daha yüksek ve hızlı-kalıcı remisyon (tam remisyon %18'den %37'ye) ve benzer yaşam kalitesi sağladı; febril nötropeni arttı. Venetoklaksın varolduğu yerde HMA tek başına yerine önerilir; venetoklaks düşük doz sitarabinle de verilebilir.
• IDH1 mutasyonu: azasitidin + ivosidenib, azasitidin + plaseboya göre medyan sağkalımı 7,9 aydan 24,0 aya çıkardı (uzun izlemde 29,3 ay).
• Azasitidin tek başına: ≥65 yaşta konvansiyonel bakıma göre medyan sağkalım 6,5 → 10,4 ay.
• Glasdegib + düşük doz sitarabin: medyan sağkalım 4,9 → 8,8 ay.
• Gemtuzumab tek başına, en iyi destek bakımına göre sağkalımı ılımlı uzatır.
• 10 günlük desitabin, özellikle kötü riskli ve TP53 mutant hastada kısa kürlerden üstün olabilir (kontrolsüz çalışmalar).
• Düşük yoğunluklu tedavide refrakter AML, önceden belirlenmiş bir noktada (ör. tedavinin 180. günü) süren blastla tanımlanır.

Kronolojik yaş tek başına yoğun tedavi kararını belirlememelidir. ECOG/Karnofsky gibi onkoloji ölçekleri yaşlıdaki kırılganlığı yakalamakta yetersizdir; karar geriatrik değerlendirmeye (performans, fiziksel işlev, komorbidite, biliş, beslenme, ruhsal durum, sosyal destek, ilaçlar) dayanır.

BSH (2022): genel olarak Edmonton >10, HCT-CI >3 ve ECOG >2 olan hastalarda yoğun kemoterapiye bağlı morbidite ve mortalite riski yüksektir. Yaşlı AML'de 8 haftada erken ölüm %30'a yaklaşır; çoğu hasta daha az agresif stratejilerle en iyi yönetilir. Hastaların neredeyse üçte ikisinde birden fazla geriatrik alanda bozulma vardır.

• İlk kemoterapiden sonra nükseden hastaların ~%50'si daunorubisin-sitarabin ya da yüksek doz sitarabinle ikinci remisyona girer. Olasılığı ilk remisyonun süresi belirler: ilk remisyonu 2 yıldan uzun sürende %70, 6 aydan kısa sürende %15'in altında.
• Nüks şüphesinde kemik iliği aspirasyonu, performans ve organ işlevi değerlendirmesi; HLA tiplemesi ve nakil hekimiyle görüşme refrakter ya da nüks hastalık saptandığı anda yapılır.
• Hedefe yönelik ajanlar: FLT3 mutant nükste gilteritinib (120 mg/gün) kurtarma kemoterapisine göre medyan sağkalımı ~3,5 ay uzatır; IDH1 ve IDH2 mutant nükste ivosidenib ve enasidenib onaylıdır (randomize olmayan çalışmalar). Menin inhibitörleri dikkat çekici etkinlik göstermiştir.
• İkinci remisyonlar kısa sürer; kurtarma kemoterapisiyle kür seyrektir. Bu yüzden özellikle morfolojik remisyon elde edilirse allojenik nakil endikedir.
• Nüks ya da refrakter AML'de nakil yapılırken çoğu hastada miyeloablatif hazırlık önerilir (güçlü öneri); miyeloablatife aday olmayan ama ilik remisyonundaki hastada azaltılmış yoğunluklu rejim düşünülür. Nakil sonrası uzun dönem sağkalım %40'tan %5'in altına kadar değişir.
• Nakil sonrası nükste kür potansiyeli olan tek seçenekler ikinci nakil ve donör lenfosit infüzyonudur.

• Tam remisyona girenlerin %20–40'ı 5 yılı aşkın sürekli remisyonda kalır (olası kür).
• Genç yaş ve tanıda düşük lökosit daha iyi sonuçla ilişkilidir.
• Öncesinde preleukemik (MDS) evresi olan ve tedaviyle ilişkili AML'de prognoz daha kötüdür.
• İndüksiyon ve konsolidasyon sonrası herhangi bir MRD, sonraki nüks riskini belirgin artırır.

Bulgular Goldman-Cecil'in, UpToDate'in ve ELN 2024 raporunun bu çalışmalar için verdiği özetlerden alındı; çalışmaların kendi rakamları bu sayfanın kaynaklarında yer almaz.

• ELN 2017 ile 2022 karışmasın. Goldman-Cecil'in risk tablosu ELN 2017'dir: orada çift allelli CEBPA ve FLT3-ITD allel oranı (düşük/yüksek) belirleyicidir. ELN 2022'de allel oranı kaldırıldı ve FLT3-ITD varlığında hasta orta riske alınır; CEBPA'da tek ya da çift kopya bZIP in-frame mutasyon yeterlidir.
• ELN 2024 yalnız düşük yoğunluklu tedavi içindir. Yoğun kemoterapi alacak hastada ELN 2022 kullanılır; IDH1 mutasyonunun iyi risk sayılması özellikle azasitidin + ivosidenib bağlamındadır.
• VIALE-A'nın sağkalım rakamı bu sayfada yok. Goldman-Cecil medyan sağkalımı 14,7'den 20,5 aya çıktı diye özetliyor; bu sayı kaynakların diğerleriyle doğrulanamadığı için verilmedi. Yalnız tam remisyon oranı (%18 → %37) alındı.
• Medyan tanı yaşı: Cecil ~67, UpToDate ~68; ikisi de aynı gerçeği anlatıyor.
• Kür oranları (ilk remisyonda nakil %50–60, ikinci remisyonda ~%30, refrakterde ~%15) ders kitabının özetidir; bireysel hastada risk grubu ve MRD bu sayıları belirgin değiştirir.
• İlaç dozları örnektir ve ders kitabının "uzman gözetiminde" uyarısıyla verilmiştir; protokol kararı merkezin şemasına göre verilir.