Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL)

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), B veya T lenfoid öncül hücrelerinin (lenfoblastların) kemik iliği, periferik kan ve ekstramedüller organlarda klonal proliferasyonuyla karakterize agresif bir hematolojik malignitedir. Olguların %80-85'i B-ALL, %15-20'si ise T-ALL kökenlidir.

Klinik Bulgular: Kemik iliği yetmezliğine bağlı anemi (yorgunluk), nötropeni (enfeksiyon) ve trombositopeni (kanama) bulgularıyla başvurur. ALL, akut miyeloid lösemi (AML)'ye kıyasla ekstramedüller tutulumu (özellikle Santral Sinir Sistemi [santral sinir sistemi (SSS)] ve testisler) çok daha sık yapar. Hastalarda yaygın lenfadenopati, hepatosplenomegali ve şiddetli kemik ağrıları görülür. T-ALL vakaları sıklıkla genç erkeklerde büyük mediastinal kitle (vena kava süperior sendromu, plevral efüzyon) ve yüksek lökosit sayısıyla prezante olur.

Tanı için kemik iliğinde (veya periferik kanda) >%20 lenfoblast saptanması gereklidir. Lenfoblastlar morfolojik olarak dar sitoplazmalı, belirsiz nükleollü hücrelerdir. Myeloperoksidaz (MPO) negatiftirler.

• B-ALL Akım Sitometrisi (Flow): Erken dönem (immatür) belirteci olan TdT ve CD34 sıklıkla pozitiftir. Pan-B hücre belirteçleri olan CD19, CD22, CD79a ve PAX5 tanısaldır.
• T-ALL Akım Sitometrisi: TdT ve CD34 pozitifliğine ek olarak, sitoplazmik/yüzey CD3 (en spesifik), CD7 (en duyarlı) ve CD5 pozitifliği izlenir. MPO ve B-hücre belirteçleri negatiftir. Erken T-hücreli Prekürsör (ETP-ALL) alt tipi ise CD1a ve CD8 negatifliği, myeloid/kök hücre belirteçleri (CD13, CD33, CD34) ekspresyonu ile karakterize olup kemoterapiye daha dirençlidir.

Karyotip ve moleküler genetik, ALL'de prognozu belirleyen en temel faktördür.

Kötü Prognostik Genetik Faktörler:

• t(9;22) BCR::ABL1 (Philadelphia [Ph] kromozomu): Erişkin B-ALL'de en sık (%25-30) görülen mutasyondur. Tirozin Kinaz İnhibitörleri (TKI) kullanımından önce en ölümcül gruptu.
• Ph-like (Ph-benzeri) ALL: Ph kromozomu yoktur, ancak gen ekspresyon profili Ph+ ALL'ye çok benzer (sıklıkla CRLF2, JAK2, ABL sınıfı füzyonlar). Standart kemoterapiye dirençlidir, Ruxolitinib veya Dasatinib eklenebilir.
• KMT2A (MLL) Rearranjmanları t(4;11): Özellikle infant (bebek) ALL'de sıktır, SSS tutulumu fazladır ve prognozu çok kötüdür.
• Hipodiploidi: (<44 kromozom) Çok yüksek riskli gruptur.

İyi Prognostik Faktörler (Daha çok çocuklarda): ETV6::RUNX1 t(12;21) ve Hiperdiploidi (51-65 kromozom).

Klinik ve genetik faktörlerden (yaş, lökosit sayısı) bağımsız olarak, ALL'de sağkalımı belirleyen en kritik prognostik faktör MRD'dir. İndüksiyon (veya konsolidasyon) sonrası çok renkli akım sitometrisi (MFC) veya PCR (Ig/TCR gen rearranjmanları) ile 10⁻⁴ ile 10⁻⁶ duyarlılıkta hastalık taranır. MRD pozitifliği, relapsın en güçlü habercisidir ve tedavi stratejisini (örn. Blinatumomab'a geçiş veya allo-hematopoetik kök hücre nakli (HSCT) kararı) doğrudan değiştirir.

Erişkin ALL tedavisi indüksiyon, konsolidasyon ve uzun süreli idame (toplam 2-3 yıl) fazlarından oluşur. Genç erişkinlerde (AYA grubu, <40 yaş) pediatrik ilhamlı (pediatric-inspired) protokoller sağkalımı dramatik olarak artırmıştır. SSS profilaksisi (intratekal MTX/Sitarabin) tedavinin ayrılmaz bir parçasıdır.

Ph-Pozitif (Ph+) ALL Tedavisi: Kemoterapi omurgasına mutlaka bir TKI (İmatinib, Dasatinib veya Ponatinib) eklenir. Günümüzde Ponatinib + Blinatumomab gibi kemoterapisiz (chemo-free) veya düşük yoğunluklu rejimler mükemmel derin moleküler yanıtlar sağlamaktadır.

Relaps/Refrakter (R/R) ALL'de İmmünoterapi:

• Blinatumomab: CD19 ve CD3'ü bağlayan BiTE (Bispecific T-cell Engager) antikorudur. Hastanın kendi T hücrelerini lösemi hücrelerine yönlendirir. MRD pozitif hastalarda ve R/R B-ALL'de standarttır.
• İnotuzumab ozogamisin: Sitotoksik bir ajan (kalikeamisin) taşıyan anti-CD22 antikor-ilaç konjugatıdır (ADC). Veno-oklüzif hastalık (VOD) riski (özellikle kök hücre nakli öncesi/sonrası) akılda tutulmalıdır.
• CAR-T Hücre Tedavileri: Tisagenlecleucel ve Brexucabtagene autoleucel, CD19 hedefli genetiği değiştirilmiş T hücreleridir. R/R B-ALL'de %80'leri aşan remisyon oranları ile devrim yaratmıştır.