Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL)

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), erken bir lenfoid öncül hücrede başlayan klonal bir hastalıktır. Olgunlaşamayan ama çoğalmayı sürdüren lenfoblastlar kemik iliğini doldurur; normal eritrosit, lökosit ve trombosit yapımı azalır. Tedavisiz akut lösemi çoğu hastada haftalar-aylar içinde ölümcüldür; uygun tedaviyle hastaların önemli bir kısmı iyileşir.

• ABD'de yılda yaklaşık 6100 yeni ALL olgusu (akut miyeloid lösemi (AML) ~22.000) ve ~1400 ALL ölümü vardır.
• En sık 2–10 yaş arasında görülür; 15 yaş altında en sık kanserdir ve çocukluk çağı kanser ölümlerinin üçte birinden sorumludur. Dağılım iki tepelidir; erişkinde AML çok daha sıktır.
• Olguların ~%75'i B, ~%25'i T soyludur.
• Blast oranı %20'nin altında olan tablo lenfoblastik lenfomadır ve benzer biçimde tedavi edilir.

Belirtiler genellikle birkaç hafta, en çok birkaç ay içinde gelişir ve kemik iliği yetmezliğini yansıtır:

• Anemi: yorgunluk, solukluk, baş ağrısı; yatkın hastada angina ya da kalp yetmezliği.
• Trombositopeni: hastaların yaklaşık üçte birinde tanıda klinik kanama (peteşi, ekimoz, dişeti kanaması, epistaksis).
• Granülositopeni: ALL'de, AML'den biraz daha az sıklıkla, tanıda ciddi ya da hayatı tehdit eden enfeksiyon (çoğu bakteriyel). Akut lösemide en sık ölüm nedeni enfeksiyondur.
• Organ infiltrasyonu (ALL'de AML'den sık): lenfadenopati, hepatosplenomegali; T-ALL'de sık mediastinal kitle; özellikle çocuklarda kemik ağrısı; lösemi kutis.
• santral sinir sistemi (SSS): tanıda tutulum %5'ten azdır, ama SSS sık bir nüks yeridir. Leptomeningeal tutulum baş ağrısı ve bulantı, ilerledikçe kraniyal sinir felçleri ve nöbetle gelir.
• Testis: tutulabilir ve sık bir nüks yeridir.

• Kan sayımı: anemi ve trombositopeni neredeyse her hastada; hastaların %25'e kadarında trombosit <20.000/µL. Lökosit değişkendir: ~%25'inde >50.000/µL, ~%50'sinde 5000–50.000/µL, ~%25'inde <5000/µL. Periferde blast olmayabilir. Hiperürisemi özellikle ALL'de sıktır.
• Kemik iliği: aspirasyon (olmazsa biyopsi), genellikle arka iliak kanattan; ilik hipersellüler, %20–100 blast. Tanı için en az %20 lenfoid blast gerekir.
• Morfoloji: lenfoblastlar AML blastlarından küçük, çekirdek/sitoplazma oranı yüksek, granülsüz, nükleolü belirsizdir. FAB morfolojik sınıflaması yerini immünolojik ve genetik sınıflamaya bırakmıştır.
• İmmünofenotip: lenfoid blastlar TdT pozitiftir. Akım sitometrisinde B-ALL'de CD10, CD19, CD22, CD79a ve değişken CD20; T-ALL'de CD3, CD4, CD7, CD8. B-ALL CD13 ya da CD33'ü sapkın biçimde taşıyabilir; ALL'lerin ~%25'inde görülen miyeloid antijen tedavi yanıtını değiştirmez.
• Lomber ponksiyon: ALL'de her hastada tanısal LP önerilir (AML'de SSS bulgusu yoksa önerilmez).
• Ayırıcı tanı: infeksiyöz mononükleoz ve diğer viral hastalıklar (atipik lenfositler, eşlik eden immün trombositopeni ya da hemoliz) ALL'yi taklit edebilir; küçük yuvarlak hücreli tümörler immünolojik belirteçlerle ayrılır.
• Tedavi öncesi: kalp, akciğer, karaciğer ve böbrek değerlendirmesi; enfeksiyon, tümör lizis, lökostaz ve DİK yönünden bakı; kan grubu ve çapraz eşleşme; ileride allojenik nakil olasılığı için kemoterapiden önce HLA tiplemesi; gençte doğurganlığın korunması danışmanlığı.

Tablo: Goldman-Cecil (Walter, Appelbaum). DSÖ bugün ALL'yi büyük ölçüde sitogenetik ve moleküler özelliklere göre sınıflar.

Sitogenetik ve moleküler testler tanı, prognoz ve tedavi seçimi için zorunludur. BCR::ABL1 füzyonu yaygın moleküler yöntemlerle bakılır; ETV6::RUNX1, TCF3::PBX1 ve KMT2A yeniden düzenlenmeleri için interfaz FISH gerekir.

Morfolojik tam remisyondaki hastada MRD ölçümü standarttır. Çok parametreli akım sitometrisi, kantitatif RT-PCR ve yeni nesil dizileme gibi yöntemler ışık mikroskobunun göremediği blastları yakalar. İndüksiyondan sonra anormal karyotipin sürmesi kötü sonuçla ilişkilidir; B-ALL'de MRD'nin erken temizlenmesi olumludur.

• MRD prognozu inceltir, erken nüksü yakalar ve ek tedavinin başlatılmasını yönlendirir.
• Allojenik nakilden en çok yarar görecek hastayı seçmekte giderek daha çok kullanılır.
• Yoğun kemoterapiden sonra MRD pozitif kalan hastaya blinatumomab eklenmesi sonuçları iyileştirdi; Cecil'e göre yarar ilk ya da ikinci morfolojik remisyonda MRD'si %0,1'in üstünde olan hastalarda gösterildi.

• Tümör lizis önlemi: hidrasyon ve kemoterapiden önce allopurinol 100–600 mg/gün. Allopurinol oluşmuş ürik asidi düşürmez; çok yüksek lökositle gelen, üremi ya da anüri gelişen hastada uzman gözetiminde IV rasburikaz. İdrar alkalileştirmesi önerilmez (ksantin ve kalsiyum fosfat çökmesini artırır).
• Lökostaz: lökaferez ve hidroksiürenin yeri belirsizdir; kılavuzlar planlanan indüksiyona en kısa sürede geçmeyi önerir.
• Ateş ve granülositopeni: kan kültürü alınır, ampirik geniş spektrumlu antibiyotik başlanır. Granülosit yoksa kemoterapiyi enfeksiyon nedeniyle ertelemek yarar getirmez.
• Kanama: trombositopenik kanama durduktan sonra trombosit >10.000/µL tutulacak şekilde profilaktik transfüzyon. Kan ürünleri lökositten arındırılmış olmalıdır.
• Çok kürlük ALL tedavisinde destek tedavisini, sonraki kürlerin zamanında verilmesini sağlayacak biçimde düzenlemek sonuçları iyileştirir.

ALL tedavisi AML'den çok daha uzundur. Üç bileşeni vardır: remisyon indüksiyonu, remisyon sonrası tedavi ve SSS profilaksisi. İlke, çapraz direnç göstermeyen çok sayıda ajana sürekli ve dönüşümlü maruziyettir.

• İndüksiyon (3–4 hafta): tüm şemalar vinkristin ve prednizon içerir; çoğu L-asparaginaz ve daunorubisin ekler. Genç ve uygun hastada beşli kombinasyon: siklofosfamid, prednizon ya da deksametazon, antrasiklin, PEG-asparaginaz, vinkristin. Tam remisyon çocukta %90, erişkinde %80–90.
• Örnek şemalar: BFM yaklaşımı ve hiper-CVAD. Cecil'in tablosundaki hiper-CVAD: tek kürlerde siklofosfamid 300 mg/m² 12 saatte bir 6 doz (1–3. gün), doksorubisin 50 mg/m² (4. gün), vinkristin 2 mg (4 ve 11. gün), deksametazon 40 mg/gün (1–4 ve 11–14. gün); çift kürlerde yüksek doz metotreksat ve sitarabin. Uzman gözetiminde uygulanır.
• CD20 pozitif, Ph-negatif, 18–59 yaş: indüksiyona rituksimab eklenmesi sonucu iyileştirir (GRAALL-R; 375 mg/m², toplam 16–18 infüzyon).
• Konsolidasyon: indüksiyon dozlarına yakın, farklı ilaçlarla kısa yoğun kürler (yüksek doz metotreksat, siklofosfamid, sitarabin); çoğu protokol 6–8 kür. Konsolidasyona blinatumomab eklenmesi MRD pozitif ve negatif hastalarda genel sağkalımı uzattı; 2024'te Ph-negatif, MRD-negatif ilk remisyonda konsolidasyon için onaylandı (E1910).
• İdame: günlük 6-merkaptopürin + haftalık ya da iki haftada bir metotreksat, 2–3 yıl (Conn's: 24–36 ay). Remisyon sonrası tedavi verilmezse nüks neredeyse kesindir, genellikle aylar içinde.
• Genç erişkin (≤40 yaş): PEG-asparaginaz içeren "pediatrik esinli" protokoller sonuçları iyileştirdi; 40 yaş üstünde tolere edilmesi zordur.
• T-ALL: ilk basamağa nelarabin eklenmesi sonuçları iyileştirdi.

Damar içi ya da ağızdan verilen ilaçların çoğu SSS'ye iyi geçmez. Profilaksi yapılmazsa erişkin ALL hastalarının en az %35'inde SSS lösemisi gelişir; profilaksiyle yalıtılmış SSS nüksü %10'un altına iner. Bu yüzden tanıda SSS tutulumu olmasa da profilaksi zorunludur.

• SSS'de terapötik düzeye ulaşan sistemik tedavi: yüksek doz metotreksat (örn. 200 mg/m² 2 saatte, ardından 800 mg/m² 22 saatte) ve sitarabin (örn. 3 g/m² 12 saatte bir, 4 doz).
• Seçenekler: intratekal sitarabin, intratekal metotreksat, intratekal metotreksat + kraniyuma 2400 cGy ya da kraniyospinal 2400 cGy.
• Hiper-CVAD tablosunda ilk dört kür boyunca dört intratekal uygulama (metotreksat 12 mg ile sitarabin 100 mg dönüşümlü).

Ph-pozitif ALL (erişkinin ~%25'i): Ph kromozomu ya da BCR::ABL1'in saptanması B-ALL ve karışık fenotipli akut lösemi tanısı ve tedavisi için zorunludur.

• İndüksiyon ve remisyon sonrası tedaviye TKİ (imatinib, dasatinib, ponatinib) eklenmesi artık standarttır; Ph-negatif hastalıkla eşdeğer tam yanıt oranları sağlar. İkinci ve üçüncü kuşak TKİ'ler sık kullanılır; ilk basamakta ponatinib imatinibe üstün bulundu (PhALLCON, 2024).
• Yaşlı hastada dasatinib (örn. 70 mg günde iki kez, 84 gün) + prednizon (örn. 60 mg/m²/gün 24 gün, azaltılarak 32. günde kesilir), kemoterapisiz, çoğunda morfolojik remisyon sağlar ama remisyon kalıcı değildir; ardından iki kür blinatumomab moleküler remisyon oranını belirgin artırır ve 18. ayda %90'ı aşan sağkalım beklentisiyle ilişkilidir.
• TKİ, kortikosteroid ve blinatumomab içeren kemoterapisiz yaklaşımlar umut verici sonuçlar verdi.
• Hızla tam moleküler remisyona girmiş, yüksek riskli genetik özelliği olmayan hastada ilk remisyonda nakil gerekmeyebilir.

Burkitt benzeri ALL (FAB L3, olgun B-ALL; erişkinin %3–5'i): yüzey monoklonal immünglobulin, t(8;14), sürekli MYC ekspresyonu. Kısa, yoğun yüksek doz metotreksat (1,5 g/m² 24 saatte, lökovorinle), sitarabin ve siklofosfamid içeren şemalarla yüksek tam yanıt ve hastaların yaklaşık yarısında kür; rituksimab ek yarar sağlayabilir.

▶ Tekrar oynat

• Nakil, ilk remisyona giremeyen ya da nükseden hastaların %20–40'ını, ilk remisyonda nakil olanların %50–60'ını iyileştirebilir (Cecil).
• Birçok çalışma yüksek ya da standart riskli erişkinlerde ilk remisyonda naklin standart kemoterapiye göre sağkalımı iyileştirdiğini bildirdi; Conn's ise erişkin ALL'de naklin AML'ye göre daha tartışmalı olduğunu, çoğu çalışmanın ilk remisyonda nakli yüksek riskli hastalığa önerdiğini vurgular.
• MRD durumu nakilden yarar görecek hastayı seçmekte giderek daha çok kullanılır.
• HLA-uyumlu kardeş yoksa uyumlu ya da kısmen uyumlu akraba dışı verici veya kordon kanı, akraba vericiye yaklaşan sonuçlar verir. Başlıca sınırlılıklar: graft-versus-host hastalığı, enfeksiyon, nüks.

Nüksler çoğunlukla ilk 2 yıl içinde ve kemik iliğinde olur. SSS ya da testisten başlayan nüks genellikle kısa sürede iliğe yayılır ve sistemik nüks sayılır; o bölgeye özgü tedavi de gerekir. İndüksiyona benzer şemalarla hastaların %50–70'i en azından kısa süreli ikinci remisyona girer; standart kemoterapiyle prognoz kötü olduğundan, özellikle remisyon sağlanırsa nakil önerilir.

• Blinatumomab: CD19 ve CD3'ü bağlayan bispesifik T hücresi yönlendiricisi (BiTE); nükseden B-ALL'de hastalıksız ve genel sağkalımı iyileştirdi (TOWER, 2017).
• İnotuzumab ozogamisin: kalikeamisin taşıyan anti-CD22 antikor-ilaç konjugatı; nükseden/dirençli B-ALL'de yoğun kemoterapiye göre tam remisyon oranını, remisyon süresini ve progresyonsuz sağkalımı artırdı (INO-VATE, 2016). Sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (veno-oklüzif hastalık) riski artar.
• CAR-T hücreleri (CD19): otolog T hücreleri aferezle toplanır, CD19'a yönlendirilir, lenfositten arındırma sonrası geri verilir. Tisagenlecleucel 25 yaş ve altında, breksukabtagen otolösel ve obekabtagen otolösel erişkinlerde onaylıdır. CD19 pozitif kanserlerde tam yanıt %70–90. Başlıca sorunlar: sitokin salınım sendromu, nörotoksisite (ICANS), normal B hücrelerinin yok olması, CD19 kaybıyla nüks. CD22 ve çoklu hedefli ürünler araştırılıyor.
• Nelarabin: pürin analoğu; nükseden T-ALL'de tek başına yaklaşık %30 tam remisyon.
• CD7, CD20, CD33 ve CD123'e yönelik bispesifik ajanlar klinik çalışmada.

Sonucu en çok belirleyen etkenler genç yaş, tanıda düşük lökosit sayısı ve olumlu sitogenetiktir.

Kaynak: Goldman-Cecil (Walter, Appelbaum); Conn's 2026 (Vale, Hunter).

Bulgular Goldman-Cecil'in ve Conn's 2026'nın bu çalışmalar için verdiği özetlerden alındı; çalışmaların kendi rakamları bu sayfanın kaynaklarında yer almaz.

• Önceki sürüm bir yapay zekâ taslağıydı; şu ifadeler kaynakla uyuşmadığı ya da kaynakta bulunmadığı için değiştirildi: B/T oranı %80–85/%15–20 (Cecil ~%75/%25); Ph sıklığı %25–30 (Cecil ~%25); T-ALL'de "CD3 en özgül, CD7 en duyarlı"; ETP-ALL'de CD13/CD33/CD34 ifadesi; MRD duyarlılığı 10⁻⁴–10⁻⁶; Ph benzeri ALL'de ruksolitinib ya da dasatinib eklenmesi; hipodiploidinin yarım kalmış satırı.
• Tisagenlecleucel erişkin onayı yanlış yazılmıştı; Conn's'a göre 25 yaş ve altında onaylıdır.
• "CAR-T ile %80'i aşan remisyon" yerine kaynağın verdiği aralık yazıldı (%70–90, yalnız ALL değil, CD19 pozitif kanserlerin toplamı).
• NOTCH1 sıklığı iki kaynakta farklı: %35 (Cecil) ve ~%60 (Conn's).
• Çalışma rakamları ikincil kaynaktan; HR ve mutlak oranlar için çalışmaların kendi yayınları gerekir.
• İlaç dozları örnektir ve ders kitabının "uzman gözetiminde" uyarısıyla verilmiştir; protokol kararı merkezin şemasına göre verilir.