Addison Hastalığı (Primer Adrenal Yetmezlik)

Primer adrenal yetmezlik (PAY), adrenal korteksin harabiyeti veya intrinsik fonksiyon kaybı sonucu glukokortikoid (kortizol), mineralokortikoid (aldosteron) ve adrenal androjenlerin (dehidroepiandrosteron / DHEA, DHEA-S) yetersiz üretimi ile karakterize, hayatı tehdit edebilen kronik bir endokrinopatidir.

Kortizolün azalması hipotalamo-hipofizer-adrenal (HHA) aks üzerindeki negatif geri bildirimi ortadan kaldırır; ön hipofizden proopiomelanokortin (POMC) türevi adrenokortikotrop hormon (adrenokortikotropik hormon (ACTH)) ve alfa-melanosit uyarıcı hormon (α-MSH) sekresyonu belirgin şekilde artar. Bu, ACTH salgısının düşük veya uygunsuz şekilde normal olduğu santral (sekonder/tersiyer) adrenal yetmezlikten patofizyolojik ve klinik açıdan en temel ayrım noktasıdır. Santral formda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS)) korunduğu için aldosteron eksikliği izlenmezken, primer formda tüm korteks tabakaları (zona glomerulosa, fasciculata, reticularis) etkilendiğinden kombine glukokortikoid ve mineralokortikoid replasmanı zorunludur.

Adrenal yetmezlik genel popülasyonda 90–280/milyon sıklıkta görülmektedir.

Primer adrenal yetmezliğe yol açan patolojiler beş ana grupta incelenir:

                         PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (PAY)
                                       │
     ┌──────────────┬──────────────┬───┴──────────┬──────────────┬──────────────┐
     ▼              ▼              ▼              ▼              ▼
 Otoimmün       Enfeksiyonlar  Genetik /      Vasküler /     Diğer
 (%70–90)       (TB, fungal,   enzim          hemoraji       (infiltratif,
 (izole / OPS)   HIV, CMV)     (KAH, X-ALD,   (APS, sepsis,   neoplazik,
                               AAA)            SLE)           ilaç)

A. Otoimmün Adrenalit (Otoimmün Addison Hastalığı)

Gelişmiş ülkelerde primer adrenal yetmezlik olgularının %70–90'ının nedenidir.

• Patogenez: Steroidogenezde görev alan mikrozomal enzimlere — özellikle 21-hidroksilaz (CYP21A2), daha nadir olarak yan zincir kırıcı enzim (P450scc) ve 17-α-hidroksilaza — karşı gelişen otoantikorlar ve T-hücre aracılı sitotoksisite adrenal kortekste ilerleyici harabiyete yol açar.
• İzole otoimmün adrenalit: Genç erkeklerde daha sık görülür.
• Otoimmün poliglandüler sendromlar (OPS): Kadın baskınlığı gösterir.
  • OPS tip 1 (APECED): AIRE gen mutasyonu sonucu gelişir; Addison hastalığı, hipoparatiroidizm ve mukokütanöz kandidiyazis triadı ile karakterizedir. Adrenal antikor pozitifliği vakaların %92'sinde yetmezlik gelişimini öngörür.
  • OPS tip 2 (Schmidt sendromu): Addison hastalığına otoimmün tiroid hastalıkları (Hashimoto/Graves) ve/veya tip 1 diabetes mellitus eşlik eder.
• Antikor özgüllüğü: Serum 21-hidroksilaz otoantikoru, otoimmün adrenalit için %90 duyarlılık ve >%99 özgüllüğe sahiptir.

B. Enfeksiyonlar

• Tüberküloz (TB): Gelişmekte olan ülkelerde hâlen en sık PAY nedenidir. Otoimmün formdan farklı olarak adrenal medullayı da kapsayabilir. Vakaların yaklaşık %50'sinde bilgisayarlı tomografi (BT)'de bilateral adrenal kalsifikasyon saptanır.
• Diğer enfeksiyonlar: Fungal enfeksiyonlar (histoplazmoz, kriptokokoz, parakoksidioidomikoz), HIV enfeksiyonu ve sistemik sitomegalovirüs (CMV) adrenaliti.

C. Genetik ve Metabolik Nedenler

• Konjenital adrenal hiperplazi (KAH): En sık nedeni otozomal resesif geçişli 21-hidroksilaz eksikliğidir (CYP21A2 mutasyonu); kortizol ve aldosteron sentezlenemezken androjen prekürsörleri birikir.
• X'e bağlı adrenolökodistrofi (X-ALD): ABCD1 gen mutasyonu sonucu peroksizomal β-oksidasyon bozulur; beyin ve adrenal kortekste çok uzun zincirli yağ asitleri (VLCFA) birikir. Antikor negatif genç erkeklerde mutlaka araştırılmalıdır.
• Diğer nadir genetik tablolar: Ailesel glukokortikoid eksikliği (ACTH direnci), Allgrove sendromu (3A: akalazya, Addison, alakrima), Wolman hastalığı (adrenal kalsifikasyonla seyreden lizozomal asit lipaz eksikliği) ve StAR proteini mutasyonları.

D. Vasküler ve Hemorajik Nedenler

• Bilateral adrenal kanama / infarktüs: Antikoagülan kullanımı, meningokoksemik sepsis (Waterhouse-Friderichsen sendromu), antifosfolipid sendromu (APS) ve sistemik lupus eritematozus (SLE) zemininde gelişen adrenal ven trombozları sonucu oluşur.

E. İlaçlar, Neoplazik ve İnfiltratif Nedenler

• İlaçlar: Steroidogenez inhibitörleri (ketokonazol, metirapon, etomidat, osilodrostat), adrenokortikolitik ajanlar (mitotan), hepatik metabolizmayı indükleyenler (rifampisin, fenitoin) ve immün kontrol noktası inhibitörleri (anti-CTLA-4 / ipilimumab).
• Metastatik kanserler: Akciğer, meme, mide, kolon kanserleri ve lenfomaların bilateral adrenal metastazları.
• İnfiltratif hastalıklar: Amiloidoz ve sarkoidoz.

Semptomlar adrenal korteksin %90'ından fazlası harap olduğunda belirginleşir ve genellikle sinsice ilerler.

             KLİNİK PREZENTASYON VE PATOFİZYOLOJİK MEKANİZMALAR
                                       │
     ┌─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┐
     ▼                                 ▼                                 ▼
KORTİZOL EKSİKLİĞİ              ALDOSTERON EKSİKLİĞİ            ACTH ARTIŞI / ANDROJEN KAYBI
• Halsizlik, yorgunluk (%100)   • Postural hipotansiyon (%88–94) • Hiperpigmentasyon (%94)
• İştahsızlık, kilo kaybı (%100)• Hiponatremi (%88)              • Libido kaybı, aksiller ve
• gastrointestinal sistem (GİS) bulguları (bulantı/kusma) • Hiperkalemi (%64)                pubik kıl dökülmesi
• Hipoglisemi, anemi, eozinofili• Tuz açlığı (%16)                 (kadınlarda)
                                • Prerenal azotemi

A. Semptom ve Fizik Muayene Bulguları

• Genel ve konstitüsyonel: Güçsüzlük, çabuk yorulma, halsizlik (%100), kilo kaybı ve iştahsızlık (%100).
• Gastrointestinal: Bulantı (%86), kusma (%75), karın ağrısı (%31), ishal (%16) veya kabızlık. Karın ağrısı bazen akut batın tablosunu taklit edebilir.
• Kardiyovasküler: Postural hipotansiyon / baş dönmesi (%88–94) ve hipovolemik şok.

Primer adrenal yetmezliğe özgü bulgular:

• Hiperpigmentasyon (%94): Yüksek ACTH'ın cilt melanositlerindeki melanokortin-1 reseptörlerini (MC1R) α-MSH benzeri etkiyle uyarması sonucu gelişir. Güneşe maruz kalan alanlarda (yüz, boyun, eller), sürtünme/baskı noktalarında (dirsek, diz, bel), avuç içi ve ayak tabanı çizgilerinde, bukkal mukozada, diş etlerinde, meme areolasında, umbilikusta ve taze yara izlerinde belirgindir.
• Tuz açlığı (%16): Aldosteron eksikliğine bağlı idrarla sodyum kaybının tetiklediği spesifik iştah değişikliğidir.
• Vitiligo (%10–20): Otoimmün melanosit yıkımı sonucu gövde ve ekstremitelerde depigmente alanlar.
• Androjen eksikliği bulguları: Kadınlarda zona reticularis kaynaklı DHEA/DHEA-S kaybına bağlı koltuk altı ve pubik kıllarda dökülme, ciltte kuruluk ve libido kaybı.

B. Laboratuvar Bulguları

• Hiponatremi (%88): Hem aldosteron eksikliğine bağlı renal sodyum kaybı hem de kortizol eksikliğinin yol açtığı uygunsuz antidiüretik hormon (AVP/ADH) salınımı sonucu gelişir.
• Hiperkalemi (%64): Zona glomerulosa harabiyeti ve aldosteron eksikliğine bağlı distal tübüler potasyum atılımının bozulması sonucu oluşur (santral adrenal yetmezlikte görülmez).
• Hiperkalsemi (%6): Volüm azalması ve prerenal azotemiye ikincil kalsiyum klerensinin düşmesiyle ilişkilidir.
• Hematolojik ve biyokimyasal değişiklikler: Normokrom normositer anemi (%15–40), eozinofili (%17), lenfositoz, BUN ve kreatinin yüksekliği (prerenal azotemi) ve açlık hipoglisemisi.

Adrenal yetmezlik tanısı ve etiyolojik değerlendirmesi basamaklı bir algoritma ile yürütülür:

                SABAH (06:00–09:00) BAZAL KORTİZOL VE ACTH
                                   │
        ┌──────────────────────────┼──────────────────────────┐
        ▼                          ▼                          ▼
  ≤3 mcg/dL (80 nmol/L)     3,1–17,9 mcg/dL          ≥18 mcg/dL (500 nmol/L)
  Yetmezlik doğrulanır       (gri bölge)                Tanı dışlanır
        │                          │
        │               250 mcg standart ACTH testi
        │                          │
        │              ┌───────────┴───────────┐
        │              ▼                       ▼
        │     Pik kortizol <18 mcg/dL   Pik kortizol ≥18 mcg/dL
        │     Yetmezlik doğrulanır          Tanı dışlanır
        │              │
        └──────────────┴───────┐
                               ▼
                        PLAZMA ACTH DÜZEYİ
                               │
        ┌──────────────────────┴──────────────────────┐
        ▼                                             ▼
 Referans üst sınırının >2 katı                Normal veya düşük
 PRİMER ADRENAL YETMEZLİK                SANTRAL ADRENAL YETMEZLİK
        │
 21-hidroksilaz antikoru
        │
   ┌────┴─────┐
   ▼          ▼
Pozitif     Negatif
(otoimmün)    │
        Erkek hastada: VLCFA
              │
        ┌─────┴──────┐
        ▼            ▼
     Yüksek     Normal / kadın hasta
     (X-ALD)         │
            Adrenal BT (enfeksiyon, kanama, metastaz)

Basamak 1: Sabah Bazal Serum Kortizolü (06:00–09:00)

• ≤3 mcg/dL (80 nmol/L): Adrenal yetmezlik tanısını güçlü şekilde doğrular.
• ≥18 mcg/dL (500 nmol/L): Adrenal yetmezlik tanısını dışlar.
• Yeni nesil immünassay / LC-MS/MS uyarısı: Monoklonal antikor ve LC-MS/MS yöntemlerinde çapraz reaksiyon az olduğu için tanıyı dışlama eşiği 13–14 mcg/dL (360–390 nmol/L) olarak kabul edilmektedir.
• Gri bölge (3–18 mcg/dL): Dinamik doğrulama testi gerektirir.

Basamak 2: Dinamik Doğrulama Testi (250 mcg ACTH / Kosintropin Testi)

• Uygulama: 250 mcg sentetik ACTH (kosintropin / Synacthen) IV veya IM bolus verilir; 0., 30. ve 60. dakikalarda serum kortizolü ölçülür.
• Yorumlama: Pik kortizolün <18 mcg/dL (LC-MS/MS ile <14–15 mcg/dL) kalması yetmezliği doğrular.

Basamak 3: Seviye Tayini (Primer – Santral Ayrımı)

Kortizol eksikliği doğrulandıktan sonra plazma ACTH ve mineralokortikoid paneli değerlendirilir:

• Primer adrenal yetmezlik: Plazma ACTH referans üst sınırının en az 2 katıdır (sıklıkla >100–200 pg/mL). Eş zamanlı olarak plazma renin aktivitesi (PRA) yüksek, serum aldosteronu düşüktür.
• Santral adrenal yetmezlik: ACTH düşük veya uygunsuz şekilde normaldir; renin ve aldosteron korunmuştur.

Basamak 4: Primer Adrenal Yetmezlikte Etiyolojik Yaklaşım

1. 21-hidroksilaz otoantikoru: İlk basamak testtir. Pozitifse izole otoimmün PAY veya otoimmün poliglandüler sendrom (OPS) tanısı konur.
2. VLCFA (çok uzun zincirli yağ asitleri): Antikor negatif erkek hastalarda X-ALD ekarte edilmelidir.
3. Adrenal BT: Antikor negatif kadınlarda veya VLCFA normal erkeklerde çekilir. Kalsifikasyon, kanama, büyüme veya kitle saptanırsa enfeksiyöz (TB, mantar), hemorajik, infiltratif veya metastatik süreçler düşünülür; BT normal veya atrofik ise idiyopatik PAY kabul edilir.

Adrenal kriz, kardiyovasküler kollaps (vazoplejik/hipovolemik şok) ve dirençli hipotansiyon ile karakterize, acil müdahale gerektiren hayati bir tablodur.

A. Tetikleyici Faktörler

En sık tetikleyiciler: akut enfeksiyonlar (özellikle gastroenterit), cerrahi girişim, ağır travma, tedavinin aniden kesilmesi veya glukokortikoid başlanmadan tiroksin verilmesi.

B. Acil Tedavi Protokolü

Adrenal kriz şüphesinde laboratuvar sonuçları beklenmeden derhal tedaviye başlanır.

Primer adrenal yetmezlik tanısı konulan tüm hastalarda ömür boyu kombine glukokortikoid ve mineralokortikoid replasmanı zorunludur.

A. Glukokortikoid Replasmanı

• Ajan: Yarı ömrünün kısa olması ve fizyolojik sirkadiyen salınımı en iyi taklit etmesi nedeniyle hidrokortizon ilk seçenektir.
• Günlük doz: 15–25 mg/gün PO, sirkadiyen ritme uygun bölünmüş dozlarda (örn. uyanır uyanmaz 10–15 mg, öğleden sonra 14:00 civarı 5–10 mg).
• Alternatif: Uyum sorunu olan hastalarda prednizolon (3–5 mg/gün tek doz veya iki bölünmüş doz).
• İzlem: Serum kortizolü ve plazma ACTH izlemde kullanılmaz; ACTH fizyolojik replasmana rağmen yüksek kalabilir. İzlem klinik semptomlar (yorgunluk, iştah, kilo), kan basıncı ve Cushingoid aşırı replasman bulgularıyla yapılır.

B. Mineralokortikoid Replasmanı

• Ajan: Fludrokortizon 0,05–0,2 mg/gün PO, sabah tek doz.
• İzlem: Postural hipotansiyon, serum sodyum ve potasyumu ile plazma renin aktivitesi (PRA). Hedef, PRA'yı referans aralığının üst sınırında tutmaktır. Sıcak havada veya aşırı terlemede doz 50–100 mcg artırılabilir.

C. Androjen Replasmanı

Standart replasmana rağmen libido kaybı, belirgin halsizlik ve yaşam kalitesi düşüklüğü süren kadınlarda DHEA (25–50 mg/gün PO) denenebilir. 3–6 ayda belirgin fayda yoksa kesilmelidir.

D. Stres Durumlarında Doz Ayarlaması (Hasta Gün Kuralları)

• Minör stres (ateşli hastalık, evde izlenen enfeksiyon): Oral hidrokortizon dozu derhal 2–3 katına çıkarılır (örn. 40–60 mg/gün) ve bol sıvı alımı sağlanır.
• Majör stres (genel anestezi, majör cerrahi, ağır travma, persistan kusma): İndüksiyonda 100 mg IV hidrokortizon; ardından 24 saat boyunca 200 mg/gün IV infüzyon veya 6 saatte bir 50 mg IV/IM. Hasta oral alabilene kadar parenteral tedavi sürdürülür.
• Hasta eğitimi: Her hastaya yanında taşıması için adrenal yetmezlik acil durum kartı / tıbbi bileklik verilmeli; kendi kendine uygulayabileceği 100 mg enjektabl hidrokortizon acil kiti reçete edilip eğitimi düzenli tekrarlanmalıdır.