Adrenal Yetmezlik Tanısı

Adrenal yetmezlik (AY) tanısı klinik şüpheyle başlar ve hipotalamo-hipofizer-adrenal (HHA) aksın yetersizliğinin biyokimyasal olarak kanıtlanmasını gerektirir. Algoritma iki aşamalıdır: önce kortizol eksikliğinin doğrulanması, ardından harabiyetin düzeyinin (primer – santral) ve etiyolojinin belirlenmesi.

İlk basamak, sabah erken saatte (06:00–09:00 veya uyanmayı izleyen ilk 3 saat içinde) açlık serum kortizolüdür. Belirgin sirkadiyen ritim ve pulsatil salınım nedeniyle rastgele kortizolün tanısal değeri sınırlıdır.

A. Ölçüm Yönteminin Eşik Değerlere Etkisi

Geleneksel poliklonal antikorlu immünassay'ler diğer steroidlerle çapraz reaksiyon verdiğinden kortizolü gerçekte olduğundan %22–39 yüksek ölçebilir. Yaygınlaşan monoklonal antikorlu immünassay'ler ve altın standart sıvı kromatografisi-tandem kütle spektrometrisi (LC-MS/MS) için eşikler yeniden kalibre edilip düşürülmüştür.

B. DHEAS (Dehidroepiandrosteron Sülfat)

Uzun yarı ömrü ve sirkadiyen dalgalanma göstermemesi nedeniyle HHA aks değerlendirmesinde yardımcı parametredir. Serum DHEAS'ın <25 mcg/dL olması adrenal yetmezliği desteklerken, >100 mcg/dL olması veya yaş ve cinsiyete göre referans alt sınırına oranının >1,78 bulunması yetmezliği büyük oranda dışlar. Özellikle kortizol yanıtı gri bölgede kaldığında katkı sağlar.

C. Kortizol Bağlayıcı Globulin (CBG) Anormallikleri ve Tükürük Kortizolü

Serum total kortizolü dolaşımdaki CBG ve albüminden doğrudan etkilenir.

• Yüksek CBG (gebelik, oral östrojen): Total kortizol yalancı yüksek ölçülebilir. Mümkünse oral östrojen 6–8 hafta kesilmeli veya tükürük kortizolü ölçülmelidir.
• Düşük CBG (karaciğer sirozu, nefrotik sendrom, ağır sepsis): Serbest kortizol normal olsa da total kortizol yalancı düşük saptanabilir.
• Tükürük kortizolü / kortizonu: Serum serbest kortizolüyle iyi korelasyon gösterir, CBG değişikliklerinden etkilenmez. LC-MS/MS ile sabah tükürük kortizolünün <0,04 mcg/dL (<1 nmol/L) olması yetmezliği doğrular, >0,21 mcg/dL (>5,9 nmol/L) olması dışlar.

Sabah bazal kortizolü tanısal olmayan (gri bölgedeki) hastalarda dinamik testler uygulanır.

                 SABAH BAZAL KORTİZOL (06:00–09:00)
                                 │
        ┌────────────────────────┼────────────────────────┐
        ▼                        ▼                        ▼
 ≤3,0 mcg/dL (80 nmol/L)   3,1–12,9 mcg/dL*        ≥13,0–14,0 mcg/dL*
 Adrenal yetmezlik          Gri bölge               Normal aks
        │                        │                   (tanı dışlanır)
 (klinik uyumluysa)    Standart 250 mcg ACTH testi
 doğrudan seviye tayini          │
                    ┌────────────┴────────────┐
                    ▼                         ▼
        Pik kortizol <14–15 mcg/dL*  Pik kortizol ≥14–15 mcg/dL*
          Adrenal yetmezlik              Tanı dışlanır

 * Monoklonal immünassay / LC-MS/MS eşikleri
   (geleneksel poliklonal yöntemde üst eşik 18 mcg/dL)

A. Standart Yüksek Doz (250 mcg) ACTH Uyarı Testi

Adrenal yetmezlik tanısında ve adrenokortikal rezervin değerlendirilmesinde altın standart dinamik testtir (kosintropin / Synacthen testi).

• Protokol: 250 mcg sentetik ACTH_1–24 (kosintropin / tetrakozaktid) IV veya IM verilir; 0. dakika ile 30. ve/veya 60. dakikalarda serum kortizolü ölçülür.
• Geleneksel (poliklonal) kit: Pik kortizolün ≥18,0 mcg/dL (500 nmol/L) olması normaldir; altında kalması yetmezliği gösterir.
• Monoklonal / LC-MS/MS kitleri: Pik eşiği ≥14,0–15,0 mcg/dL (386–414 nmol/L) seviyesine çekilmiştir.
• Artış miktarı (Δ kortizol): Tanıda mutlak pik değer esas alınır; bazalden net veya yüzdesel artış değerlendirmede kullanılmamalıdır.

B. Düşük Doz (1 mcg) ACTH Testi Neden Önerilmiyor?

Santral adrenal yetmezlikte daha duyarlı olduğu öne sürülse de güncel kılavuzlar rutin kullanımını önermemektedir:

1. 1 mcg'lık ticari preparat yoktur; serum fizyolojikle seyreltme sırasında teknik hata ve peptidin enjektör/plastik yüzeylere adsorpsiyonu sıktır.
2. Standart 250 mcg teste göre kanıtlanmış tanısal üstünlüğü yoktur.
3. Aldosteron yanıtı düşük doz testte güvenilir değildir.

C. İnsülin Tolerans Testi (İTT)

Bütün HHA aksını (hipotalamus, hipofiz, adrenal korteks) stres altında değerlendiren altın standart testtir.

• Endikasyon: Özellikle akut / yakın zamanda gelişmiş santral ACTH eksikliği şüphesi (hipofiz cerrahisi, apopleksi veya travma sonrası ilk 4–6 hafta). Bu dönemde adrenaller henüz atrofiye uğramadığından 250 mcg ACTH uyarısına yalancı normal yanıt verebilir.
• Protokol: 0,05–0,15 U/kg regüler insülin IV. Kan glukozunun <40 mg/dL (2,2 mmol/L) düşmesi ve hipoglisemi semptomlarının gelişmesi şarttır.
• Yorumlama: Hipoglisemi anında pik kortizolün <18,0 mcg/dL kalması santral adrenal yetmezliği doğrular.
• Kontrendikasyonlar: Koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık, nöbet/epilepsi öyküsü ve ileri yaş.

D. Metirapon ve Glukagon Uyarı Testleri

• Gecelik metirapon testi: 11-β-hidroksilazı inhibe ederek kortizol sentezini engeller; negatif geri bildirimle ACTH artar ve öncül 11-deoksikortizol birikir. Sabah 11-deoksikortizolün <7,0 mcg/dL (200 nmol/L) kalması santral yetmezliği gösterir.
• Glukagon uyarı testi: İTT'nin kontrendike olduğu durumlarda santral adrenal yetmezlik ve büyüme hormonu (GH) eksikliğini eş zamanlı değerlendirmek için güvenli bir alternatiftir.

Kortizol eksikliği doğrulandıktan sonra bozukluğun seviyesi belirlenir. Bu amaçla sabah açlıkta eş zamanlı plazma ACTH ve serum kortizolü ölçülür.

                KORTİZOL EKSİKLİĞİ DOĞRULANMIŞ HASTA
                                 │
                         Plazma ACTH düzeyi
                                 │
       ┌─────────────────────────┼─────────────────────────┐
       ▼                         ▼                         ▼
 Referans üst sınırı     Referans aralığının       Referans alt yarısı /
 >2 kat (çoğu kez        üst yarısı                düşük (<10–20 pg/mL)
 >100 pg/mL)             (BELİRSİZ BÖLGE)                  │
       │                         │                         ▼
       ▼                 Plazma renin + aldosteron  SANTRAL ADRENAL
 PRİMER ADRENAL                  │                  YETMEZLİK
 YETMEZLİK              ┌────────┴────────┐         (yalnız kortizol ↓)
 (kortizol + aldo ↓)    ▼                 ▼
               Renin ↑ / aldo ↓   Renin N / aldo N
                        │                 │
                        ▼                 ▼
                     Primer            Santral

1. Plazma ACTH > referans üst sınırının 2 katı (sıklıkla >100–200 pg/mL): Primer adrenal yetmezlik (Addison hastalığı) tanısını koydurur. Kortizolün negatif geri bildirimi kalktığı için hipofizden masif ACTH salınır. Eş zamanlı plazma renin aktivitesi (PRA) / direkt renin yüksek, aldosteron düşüktür.
2. Plazma ACTH düşük veya uygunsuz normal (referans alt yarısı, <10–20 pg/mL): Santral (sekonder/tersiyer) adrenal yetmezlik. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS)) korunduğundan renin ve aldosteron kural olarak normaldir.
3. ACTH referans aralığının üst yarısında (belirsiz bölge): Erken evre primer ya da parsiyel santral yetmezlik olabilir. Aldosteron ve renine bakılır; aldosteron düşük, renin yüksekse tablo primer adrenal yetmezlik lehinedir.

Primer adrenal yetmezlik (PAY) doğrulandıktan sonra etiyoloji için şu algoritma izlenir:

                 PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (PAY)
                                │
                     21-hidroksilaz antikoru
                                │
              ┌─────────────────┴─────────────────┐
              ▼                                   ▼
           POZİTİF                             NEGATİF
     Otoimmün adrenalit                     Hasta erkek mi?
              │                                   │
      ┌───────┴────────┐                 ┌────────┴────────┐
      ▼                ▼                 ▼                 ▼
 Başka otoimmün   İzole otoimmün       EVET              HAYIR
 hastalık var        PAY                 │                 │
      │                            Plazma VLCFA        Adrenal bilgisayarlı tomografi (BT)
      ▼                                  │                 │
 Poliglandüler                  ┌────────┴──────┐   ┌──────┴───────┐
 sendrom (OPS 1/2)              ▼               ▼   ▼              ▼
                             YÜKSEK          NORMAL Anormal      Normal /
                                │               │  (büyüme,      atrofik
                              X-ALD             │   kalsifikasyon)   │
                       (moleküler genetik)      │       │       İdiyopatik /
                                                └─► Adrenal BT  antikor (−)
                                                        │       otoimmün
                                                TB, fungal, kanama,
                                                metastaz, lenfoma

1. 21-hidroksilaz otoantikoru (anti-21-OH): İlk basamak testtir. Gelişmiş ülkelerde otoimmün adrenalit olguların %70–90'ından sorumludur. Pozitifliği otoimmün Addison hastalığını doğrular; eşlik eden tiroid hastalığı veya tip 1 DM varlığında otoimmün poliglandüler sendrom (OPS tip 1 veya tip 2) tanısı konur.
2. Plazma çok uzun zincirli yağ asitleri (VLCFA): 21-OH antikoru negatif tüm erkek hastalarda, nörolojik semptom olmasa da X'e bağlı adrenolökodistrofiyi (X-ALD) dışlamak için ölçülmelidir.
3. Kontrastlı adrenal BT: Antikor negatif kadınlarda ve VLCFA normal erkeklerde çekilir.
   • Bilateral büyüme / nekroz / kitle: Tüberküloz, fungal enfeksiyonlar (histoplazmoz), metastatik kanserler (akciğer, meme), lenfoma veya bilateral adrenal kanama/infarktüs (antifosfolipid sendromu zemininde).
   • Adrenal kalsifikasyon: Olguların yaklaşık %50'sinde tüberküloz adrenalitini işaret eder.
   • Küçük / atrofik adrenaller: İdiyopatik veya antikor negatif otoimmün harabiyet.
4. 17-OH progesteron: Genç erişkinlerde konjenital adrenal hiperplaziyi (KAH) dışlamak için ölçülür.

1. İlaç öyküsü: Ekzojen glukokortikoid (oral, inhaler, topikal, eklem içi), kronik opiat kullanımı ve immün kontrol noktası inhibitörleri (ipilimumab, nivolumab) en sık nedenlerdir.
2. Kontrastlı hipofiz (sella) manyetik rezonans görüntüleme (MRG): İyatrojenik nedenler dışlandığında hipofiz adenomu, kraniyofarenjiyom, hipofiz apopleksisi, Sheehan sendromu, lenfositik hipofizit ve infiltratif hastalıklar (sarkoidoz, histiyositoz) için mutlaka çekilmelidir.
3. Diğer ön hipofiz hormonları: Panhipopitüitarizm için tiroid stimülan hormon (TSH), sT4, FSH, LH, prolaktin, GH ve IGF-1 değerlendirilmelidir.

Glukokortikoid Kesilirken HHA Aksının Değerlendirilmesi

ESE/Endocrine Society ortak kılavuzuna göre uzun süreli steroid kullanımı sonrası aks iyileşmesi değerlendirilirken sabah kortizolü sürekli bir değişken olarak ele alınır:

• Adrenal kriz şüphesi: Şok veya dirençli hipotansiyonla başvuran hastada test sonuçları beklenmeden derhal IV hidrokortizon ve sıvı başlanır. Tedavi öncesi tek bir kan örneğinden kortizol ve ACTH için tüp ayrılması yeterlidir.
• Kritik hastalıkla ilişkili kortikosteroid yetmezliği (CIRCI): Sepsis, ARDS ve dirençli septik şokta CBG belirgin düştüğü için total kortizol yanıltıcıdır. CIRCI'de 250 mcg ACTH testi sonrası Δ kortizolün <9,0 mcg/dL (<250 nmol/L) kalması yetersiz adrenokortikal rezerve işaret eder.