Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Nakli (Allo-HCT) Yönetimi

Allojenik hematopoetik hücre nakli (allo-HCT), akut miyeloid lösemi (AML) ve miyelodisplastik sendrom (MDS)'de uzun süreli remisyon ve kür sağlayabilen tedavidir. Nüks riski yüksek, ilk remisyona giremeyen ya da kemoterapiden sonra nükseden AML hastasında HLA uyumlu kardeşten nakil en iyi kür şansını sunar.

• Greft ile alıcı arasındaki immünolojik uyumsuzluk, greftin alıcıyı "yabancı" tanımasına yol açar. Bunun bir yüzü malign hücreleri öldüren greft-versus-lösemi (GVL) etkisi, öbür yüzü toksisitenin ve nakle bağlı ölümün (TRM) başlıca kaynağı olan greft-versus-host hastalığı (GVHH)dır.
• Başarının anahtarı GVL'den yararlanırken GVHH'yi en aza indirmektir.
• Başlıca sınırlılıklar: uyumlu kardeş donör yokluğu, GVHH, immünsupresyona bağlı enfeksiyonlar ve nüks.
• Nakil hem morfolojik hem MRD negatif remisyondayken en etkilidir; nakil anında MRD varlığı nakil sonrası nüks riskini artırır.

Karar yaş, uygunluk, ELN genetik risk grubu ve MRD durumuna göre bireyselleştirilir. Allojenik nakil için belirli bir yaş sınırı yoktur, ama hastanın nakle bağlı yan etkileri tolere edebilmesi gerekir. Seçenek yelpazesinin (donör, hazırlık yoğunluğu, GVHH yönetimi, destek tedavisi) genişlemesiyle tıbben uygun hastaların çoğu nakle adaydır.

• Meta-analizlerdeki karşılaştırmalar "biyolojik randomizasyon"a dayanır (kardeş donörü olan nakil olur, olmayan kemoterapi alır) ve alternatif donör, daha az toksik hazırlık ve iyileşmiş destek tedavisinden önceki dönemdendir.
• Otolog nakil ilk remisyonda hastalıksız sağkalımı uzatır ama genel sağkalımı değiştirmez; yüksek nüks (%30–50) ve toksisite nedeniyle artık rutin kullanılmaz.
• Donör aranırken remisyonu korumak için ek sitarabin kürleri verilebilir; ancak ek kürlerin doğrudan nakle geçmekten daha iyi sonuç verdiği gösterilmemiştir.

▶ Tekrar oynat

• Yoğun indüksiyonla erişkinlerin %20–50'si tam remisyona giremez (primer refrakter). İkinci remisyonlar kısa sürer ve kurtarma kemoterapisiyle kür seyrektir; bu yüzden özellikle morfolojik remisyon elde edilirse allojenik nakil endikedir.
• Refrakter ya da nüks hastalık saptandığı anda HLA tiplemesi yapılır ve nakil hekimiyle görüşülür. Kötü performans ya da orta-ağır akciğer, karaciğer, böbrek veya kalp işlev bozukluğu nakle engel olabilir.
• Hazırlık: çoğu hastada azaltılmış yoğunluklu/non-miyeloablatif nakil, otolog nakil ya da yalnız kemoterapi yerine miyeloablatif hazırlık önerilir (güçlü öneri, 1B). Miyeloablatife aday olmayan ama ilik remisyonundaki hastada azaltılmış yoğunluk düşünülür.
• Nakil sonrası uzun dönem sağkalım hastaya göre %40'tan %5'in altına kadar değişir; bunu öngörmek için prognostik skorlar geliştirilmiştir.
• Kür oranları (Cecil): ilk remisyonda nakil %50–60; ilk nüks ya da ikinci remisyonda ~%30; refrakter hastalıkta ~%15.
• Nakil sonrası nüks: kür potansiyeli olan tek seçenekler ikinci nakil ve donör lenfosit infüzyonudur.

• HLA tiplemesi (hasta, kardeşler, ebeveynler, çocuklar) tanıda başlar. Uygun HLA uyumlu kardeş (MSD) yoksa alternatif donör araması (akraba dışı gönüllü, haploidentik, kordon kanı) gecikmeden başlatılır.
• Kardeş ve uyumlu akraba dışı donör (MUD): kayıt verilerinde sonuçlar arasında anlamlı fark yoktur (Cecil: sağkalım esasen eşit, komplikasyon biraz fazla).
• Haploidentik: nakil sonrası siklofosfamid (PTCy) ile GVHH profilaksisi donör havuzunu belirgin genişletti; deneyimli merkezlerde sonuçlar uyumlu nakle yaklaşmıştır.
• Kordon kanı: yüksek çekirdekli hücre dozlu tek ya da çift ünite, özellikle nakil öncesi MRD pozitif hastada mükemmel sonuç verebilir; Cecil'e göre MRD pozitifte nüksü azaltabilir.
• Germline yatkınlık: kalıtsal AML yatkınlığı olan hastada zararlı germline varyant taşıyan akraba donörden özellikle kaçınılır.

• Seçim yaşa, komorbiditeye ve merkezin yaklaşımına göre değişir. Birçok merkez miyeloablatif hazırlığı (MAC) ~65 yaş altı uygun hastaya sınırlar; eşik değişkendir.
• Azaltılmış yoğunluklu (RIC) ve non-miyeloablatif (NMA) rejimler deneyimli merkezlerde 80 yaşa kadar nakli olanaklı kılar (Cecil: remisyondaki AML'de 75 yaşa kadar cesaret verici sonuçlar). Yaşlıda RIC ile NMA arasındaki tercih merkezden merkeze değişir.
• MAC'a göre RIC/NMA ile uzun dönem genel sağkalım benzerdir: MAC daha az nüks, ama daha fazla nüks dışı ölümle sonuçlanır. Doğrudan karşılaştırma zordur, çünkü çalışmalarda yaş ve komorbidite farklıdır ve randomize çalışmalar erken kapandı.

MRD bu dengeyi değiştirir

BMT CTN 0901 çalışması, MAC'ın 18 ayda nükssüz sağkalımı üstün bulması üzerine erken kapatıldı (%68'e karşı %47); ama MAC daha fazla nakil ölümüne yol açtığı için (%16'ya karşı %4) 18 ayda genel sağkalım farkı yoktu. Sonraki analizde MAC'ın yararı nakil öncesi MRD pozitif olan hastalara (üçte iki) sınırlıydı:

Çok değişkenli analizde MRD pozitif hastada RIC daha kötü genel sağkalım (HR 2,0) ve nükssüz sağkalımla (HR 2,9) ilişkiliydi.

• Yakın zamanda gemtuzumab ozogamisin (GO) almış hasta nakil sonrası hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (SOS) riski taşıyabilir.
• Riski azaltmak için çalışmaların çoğunda son GO dozu ile allojenik nakil arasında 60–90 günlük bir aralık bırakıldı.
• Çocuklarda hem GO öyküsü hem miyeloablatif hazırlık SOS riskini artırdığı için, daha önce GO almış küçük çocukta azaltılmış yoğunluk tercih edilebilir.
• CIBMTR'nin çocuk nakil kayıtlarında (2008–2014) hepatik SOS genel olarak %15 bildirildi.

• Nakil uzun dönem remisyon ya da kür sağlayabilir; ama süren büyüme-gelişme ve onlarca yıllık nakil sonrası yaşam ayrı değerlendirme gerektirir. Çocuk AML/MDS'de otolog nakil kullanılmaz.
• Kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromu dışlanmalıdır (Fanconi anemisi, diskeratozis konjenita, Diamond-Blackfan gibi): donör seçimi (aynı hastalığı taşıyan akrabadan kaçınmak), hazırlık rejimi ve hastalığın hematolojik olmayan bulguları farklı yaklaşım ister; TRM riski artmıştır.
• İlk remisyonda nakil genellikle kötü prognostik özellikli ve/veya MRD'si süren çocuklara sınırlıdır; bu çocuklarda allojenik nakil otolog nakil ya da konsolidasyondan üstündür.
• Nüks/refrakter: kurtarma kemoterapisiyle remisyona giren çocukların ~yarısında uzun dönem sağkalım. NMDP analizinde 5 yıllık sağkalım ikinci remisyonda %47, nüks hastalıkta %28, refrakterde %17; 11–18 yaşta TRM küçük çocuklardan yüksek (HR 2,20).

Çocukta MAC ve RIC: kayıt verileri

Hiçbir hazırlık rejiminin çocukta en iyi etkinlik-toksisite dengesine sahip olduğu kanıtlanmamıştır; uluslararası MyeChild01 protokolü MAC (BuCy) ile RIC'i (BuFlu) randomize karşılaştırıyor.

İzlem

• Kısa dönem (ilk 100 gün): immün yeniden yapılanma, enfeksiyon taraması ve profilaksisi, akut GVHH yönetimi.
• Uzun dönem: yaşa uygun aşılama; büyüme-gelişme, nörobilişsel işlev ve organ işlevi; endokrin değerlendirme; kronik GVHH yönetimi; kanser taraması.
• Nakil öncesi doğurganlık danışmanlığı ve doğurganlığın korunması önerilir.

Bulgular UpToDate'in ve Goldman-Cecil'in bu çalışmalar için verdiği özetlerden alındı; çalışmaların kendi rakamları bu sayfanın kaynaklarında yer almaz.

• Risk grubuna göre sağkalım rakamları (orta riskte nakille DFS ~%50, kemoterapiyle ~%30; kötü riskte nakille OS ~%40) farklı çalışmalardan derlenmiştir; doğrudan karşılaştırma değildir.
• "MAC her zaman tercih edilir" demiyoruz. Çocukta MAC önerisi zayıftır (2C); tek kayıt çalışmasındaki sağkalım farkı nüks ya da TRM farkına dayanmıyor ve RIC alanların prognozu zaten daha kötüydü.
• Erişkinde greft kaynağı (kemik iliği mi periferik kan mı) bu sayfanın kaynaklarında ele alınmadı; yalnız çocuk önerisi verildi.
• GO ile nakil arasındaki 60–90 gün bir kılavuz kuralı değil, çalışmaların çoğunun uyguladığı aralıktır.
• Kür oranları (%50–60, ~%30, ~%15) ders kitabının özetidir; MRD ve risk grubu bireysel hastada bu sayıları belirgin değiştirir.