Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL), morfolojik olarak olgun (matür) ancak immünolojik olarak inkompetan klonal B lenfositlerin kan, kemik iliği, lenf düğümleri ve dalakta birikmesiyle karakterize indolent bir lenfoproliferatif hastalıktır. Batı toplumlarında erişkinlerde en sık görülen lösemi tipidir. Medyan tanı yaşı 70 civarındadır.

Klinik Bulgular: Hastaların büyük çoğunluğu (%70-80) asemptomatiktir ve tanı rutin hemogramda saptanan izole lenfositoz ile konur. Semptomatik hastalarda ağrısız, lastik kıvamında lenfadenopati (servikal, aksiller), splenomegali ve hepatomegali görülür. İleri evrelerde kemik iliği yetmezliğine bağlı anemi ve trombositopeni gelişir.

İmmün Disfonksiyon: KLL sadece bir tümör değil, aynı zamanda bir bağışıklık kusurudur. Hipogammaglobulinemiye sekonder tekrarlayan enfeksiyonlar (pnömoni, herpes zoster) majör morbidite nedenidir. Ayrıca hastaların %10-25'inde Otoimmün Hemolitik Anemi (Otoimmün HA) veya İmmün Trombositopeni (İTP) gibi otoimmün komplikasyonlar izlenir.

KLL tanısı periferik kandan Akım Sitometrisi (Flow Cytometry) ile konur; kemik iliği biyopsisi rutin tanıda şart değildir.

• Tanı Kriteri: Periferik kanda en az 3 ay boyunca klonal B lenfosit sayısının ≥ 5 x 10⁹/L olması. (Sayı < 5 x 10⁹/L ise ve LAP/organomegali yoksa tanı Monoklonal B Lenfositoz [MBL] olur).
• İmmünofenotip: Tipik KLL hücreleri pan-B belirteçlerini (CD19, CD20 [zayıf], CD23) ve karakteristik olarak bir T hücre belirteci olan CD5'i eksprese eder. (CD5+, CD23+, FMC7-, Siklin D1-). Mantel Hücreli Lenfomadan ayrımda CD23 pozitifliği ve Siklin D1 negatifliği kritiktir.
• Periferik Yayma: Küçük, dar sitoplazmalı, matür görünümlü lenfositler ve preparat hazırlanırken hücrelerin parçalanmasıyla oluşan karakteristik Ezme/Gölge Hücreleri (Smudge Cells / Gümprecht lekeleri) görülür.

KLL'de klinik evreleme sistemleri (Rai ve Binet) halen kullanılsa da, tedavi kararını ve sağkalımı belirleyen asıl faktörler FISH ve moleküler genetik testlerdir:

• del(17p) ve/veya TP53 Mutasyonu: En kötü prognostik gruptur. Klasik kemoimmünoterapiye (FCR, BR) dirençlidirler. Bu hastalarda mutlaka hedefli ajanlar (BTK veya BCL-2 inhibitörleri) kullanılmalıdır.
• IGHV Mutasyon Durumu: Mutasyona uğramamış (Unmutated) IGHV: Kötü prognoz, agresif seyir ve daha kısa sağkalım. Mutasyona uğramış (Mutated) IGHV: İyi prognoz ve daha yavaş seyir.
• del(11q): Bulky (dev) lenfadenopati ile seyreder, klasik olarak kötü prognozludur ancak modern BTK inhibitörleri bu olumsuz riski büyük ölçüde kırmıştır.
• del(13q) (İzole): KLL'de en sık saptanan (%50) genetik anomalidir ve en iyi prognoza sahiptir.

Asemptomatik erken evre (Rai 0/Binet A) KLL hastaları tedavi edilmez, "İzle ve Bekle" (Watch and Wait) stratejisi uygulanır. Tedaviye başlamak için iWCLL kriterlerinin karşılanması gerekir:

• İlerleyici kemik iliği yetmezliği (kötüleşen anemi ve/veya trombositopeni).
• Masif (≥10 cm) veya ilerleyici/semptomatik lenfadenopati.
• Masif (kosta altını ≥6 cm geçen) veya ilerleyici/semptomatik splenomegali.
• Hızlı lenfosit katlanma zamanı (Doubling time < 6 ay veya 2 ayda >%50 artış).
• Dirençli otoimmün komplikasyonlar (Otoimmün HA, İTP).
• Şiddetli konstitüsyonel semptomlar (B semptomları, aşırı yorgunluk).

Geçmişin altın standardı olan FCR (Fludarabin, Siklofosfamid, Rituksimab) rejimi, günümüzde yerini büyük ölçüde hedefe yönelik oral ajanlara bırakmıştır.

1. BTK (Bruton Tirozin Kinaz) İnhibitörleri: B hücre reseptör (BCR) sinyal yolağını bloke ederler. İbrutinib (1. kuşak), Akalabrutinib ve Zanubrutinib (2. kuşak). Sürekli (hastalık ilerleyene dek) kullanılırlar. Hem del(17p) hem de IGHV unmutated hastalarda mükemmel etkinlik gösterirler. İbrutinib'in atriyal fibrilasyon ve kanama gibi yan etkileri 2. kuşaklarda daha azdır.

2. BCL-2 İnhibitörleri: Venetoklaks, anti-apoptotik BCL-2 proteinini inhibe ederek lösemi hücrelerini hızla ölüme sürükler. Genellikle bir anti-CD20 monoklonal antikoru (örn. Obinutuzumab veya Rituksimab) ile kombine edilerek "Sabit Süreli" (Fixed-Duration, 1 veya 2 yıl) olarak uygulanır. En büyük riski, hızla parçalanan tümör hücrelerine bağlı gelişen Tümör Lizis Sendromu'dur (TLS); bu nedenle doz kademeli (ramp-up) artırılır.

KLL hastalarının %2-10'unda, indolent hastalığın aniden agresif bir lenfomaya (ezici çoğunlukla Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma [DLBCL], nadiren Hodgkin Lenfoma) dönüşmesi tablosudur. Ateş, terleme, hızla büyüyen asimetrik lenf nodları ve aniden yükselen laktat dehidrogenaz (LDH) şüphe uyandırır. Tanı, PET/bilgisayarlı tomografi (BT)'de en yüksek SUVmax tutulumu gösteren noddan yapılan re-biyopsi ile konur. Prognozu oldukça kötüdür ve standart DLBCL rejimlerine (R-CHOP vb.) yanıt düşüktür.