Kronik Nötrofilik Lösemi (CNL)
Tanım ve Genetik Patogenez
Kronik Nötrofilik Lösemi (CNL), periferik kanda ve kemik iliğinde displazi olmaksızın olgun (matür) nötrofillerin sürekli ve belirgin proliferasyonu ile karakterize, oldukça nadir görülen bir BCR-ABL1 negatif Miyeloproliferatif Neoplazmdır (MPN).
CSF3R Mutasyonu: CNL patogenezinin mutlak merkezinde Koloni Uyarıcı Faktör 3 Reseptörü (CSF3R) genindeki aktive edici mutasyonlar yatar. Olguların %80-100'ünde, özellikle membran proksimal bölgesinde yer alan CSF3R T618I mutasyonu saptanır. Bu mutasyon, reseptörün liganddan (G-CSF) bağımsız olarak sürekli aktif kalmasına ve alt akım JAK-STAT yolağını aşırı uyarmasına neden olur. Kötü prognozla ilişkili ASXL1 ve SETBP1 mutasyonları da sıklıkla (%50-60) CSF3R'ye eşlik eder.
Tanı Kriterleri (DSÖ ve ICC 2022)
CNL tanısı koyabilmek için reaktif (sekonder) nötrofilinin (enfeksiyon, inflamasyon, plazma hücreli diskraziler) kesin olarak dışlanması gerekir. Temel tanı kriterleri şunlardır:
- Periferik Kan: Lökosit sayısının ≥25 x 10⁹/L olması. Bu hücrelerin ≥%80'inin olgun (segmentli) nötrofil veya çomak (band) formunda olması. İmmatür granülositlerin (promiyelosit, miyelosit vb.) <%10, miyeloblastların ise <%1 olması.
- Kemik İliği: Hiperselüler Kİ'de nötrofilik granülopoezde belirgin artış. Eritroid ve megakaryositik serilerde displazi olmaması. Retikülin fibrozis genellikle yoktur veya çok hafiftir.
- Genetik: CSF3R mutasyonunun gösterilmesi (Eğer yoksa, reaktif nedenlerin dışlanması ve klonalitenin başka yollarla ispatı gerekir). BCR::ABL1, PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2 rearanjmanlarının NEGATİF olması.
Klinik Prezantasyon ve Prognoz
Hastalar genellikle ileri yaşta (medyan 60-65) tanı alır. En sık görülen fizik muayene bulgusu progresif hepatosplenomegali'dir (hastaların büyük çoğunluğunda görülür). Yüksek nötrofil döngüsüne (turnover) bağlı olarak hiperürisemi, gut atakları ve pruritus sıktır. Mukokutanöz kanamalar ve trombotik olaylar görülebilir.
Prognoz: Tarihsel olarak agresif seyirlidir (medyan sağkalım 2-3 yıl). Hastalığın doğal seyrinde refrakter sitopenilere, miyelofibrozise veya hızla Akut Miyeloid Lösemiye (akut miyeloid lösemi (AML)) (%20-30 oranında) transformasyon riski yüksektir.
Tedavi Yönetimi (Hedefe Yönelik Çağ)
Nadirliği nedeniyle standardize edilmiş geniş çaplı klinik çalışma verileri eksiktir, ancak güncel yaklaşım şu şekildedir:
- Birinci Basamak Sitoredüksiyon: Hidroksiüre (HU), lökosit sayısını ve dalak boyutunu kontrol etmek için hala en sık kullanılan ilk basamak ajandır. Ancak hastalık genellikle kısa sürede HU'ye dirençli hale gelir.
- JAK İnhibitörleri (Ruxolitinib): CSF3R T618I mutasyonunun JAK-STAT yolağını güçlü bir şekilde aktive ettiği anlaşıldıktan sonra, Ruxolitinib CNL tedavisinde devrim yaratmıştır. Özellikle HU dirençli/intoleran vakalarda nötrofil sayısını hızla düşürür, dalağı küçültür ve semptomları (kaşıntı, terleme) dramatik şekilde iyileştirir.
- Küratif Tedavi: Transplantasyona uygun (fit) ve yüksek riskli mutasyonlara (örn. ASXL1, SETBP1) sahip hastalarda, hastalık transforme olmadan (erken dönemde) Allojenik Kök Hücre Nakli (Allo-hematopoetik kök hücre nakli (HSCT)) yegane şifa seçeneğidir.