Yükleniyor…
PCSK9 (Proprotein Konvertaz Subtilisin/Keksin Tip 9), karaciğerde sentezlenen ve lipid metabolizmasındaki temel rolü hücre yüzeyindeki Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörlerinin (LDLR) yıkımını düzenlemek olan bir serin proteaz enzimidir. PCSK9, LDLR'ye bağlandığında reseptörün hücre içinde lizozomal yıkıma uğramasına neden olur. Bu yıkım, karaciğerin kandan LDL temizleme kapasitesini düşürerek plazma LDL-C seviyelerini yükseltir.
PCSK9 genindeki aktivite artırıcı mutasyonlar, reseptör yıkımını aşırı hızlandırarak Otozomal Dominant Ailesel Hiperkolesterolemiye (FH) neden olur.
Enzim eksikliğine yol açan mutasyona sahip bireylerde LDL-C hayat boyu çok düşüktür (~15 mg/dL). Bu bireyler aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD)'ye karşı genetik olarak korunur ve çok düşük LDL-C'nin hiçbir olumsuz klinik/nörolojik yan etkisi gösterilmemiştir.
2026 ACC/AHA Kılavuzlarına göre PCSK9 üzerinden etki gösteren iki temel molekül sınıfı bulunmaktadır:
Statinlerin aksine, PCSK9 inhibitörleri genetik/bağımsız KV risk faktörü olan Lipoprotein(a) seviyelerini de %15 ila %30 oranında düşürürler. Yüksek Lp(a) seviyesine sahip hastalar, bu ajanlardan çok daha fazla klinik fayda görürler.
Kılavuzlar ışığında PCSK9 inhibitörleri Sınıf 1 veya Sınıf 2a öneri düzeyiyle şu gruplarda kullanılır:
LDL-C'nin çok düşük seviyelere (<20-30 mg/dL) inmesinin kognitif güvenlik verileri son derece nettir:
PCSK9 antikorları boyutları nedeniyle sağlam BBB'yi geçemezler. Beyin kendi kolesterolünü astrositlerle sentezlediği için (de novo), sistemik LDL-C'nin aşırı düşmesi beyin kolesterol dengesini bozmaz.
FOURIER'in kognisyon alt çalışması, LDL-C'si 30 mg/dL'nin altına inen hastalarda plaseboya kıyasla hafıza, yürütücü fonksiyonlar veya dikkat açısından hiçbir nörokognitif gerileme olmadığını kesin olarak kanıtlamıştır.
Diyabet Güvenliği: Statinlerin aksine PCSK9 inhibitörlerinin yeni başlangıçlı diyabet (NODM) riskini artırdığına dair hiçbir bulgu yoktur. En sık bildirilen yan etkiler, lokal enjeksiyon yeri reaksiyonları ve hafif nazofarenjittir.