Cushing Sendromu: Patofizyoloji ve Klinik Prezantasyon
Alt Başlıklar
1 kategori🔬 1. Tanım ve Epidemiyoloji
Cushing Sendromu (CS), dokuların kronik ve uygunsuz düzeyde yüksek glukokortikoid (özellikle kortizol) fazlalığına maruz kalması sonucu ortaya çıkan multisistemik bir tablodur. En sık görülen neden, ekzojen (iyatrojenik) kullanımdır.
- Endojen form nadirdir (milyonda 1.8-8), çoğunlukla 30-49 yaş arasını etkiler ve kadınlarda 3-4 kat daha sıktır.
- Tedavi edilmediğinde, hiperkortizolizme bağlı kardiyovasküler hastalıklar, tromboembolizm ve ciddi enfeksiyonlar nedeniyle mortalite genel popülasyona kıyasla 3.5-5 kat artmıştır.
2. Etiyoloji ve Sınıflandırma
adrenokortikotropik hormon (ACTH)-Bağımlı (%80)
- Cushing Hastalığı (%68-70): ACTH salgılayan hipofiz adenomlarıdır.
- Ektopik ACTH (%10-15): En sık SCLC, bronşiyal karsinoid, MTC ve nöroendokrin tümörler.
- Ektopik CRH: Çok nadirdir (<%1).
ACTH-Bağımsız (%15-20)
- Doğrudan adrenal korteksten salınım (Adenom %10, Karsinom %8).
- Primer Bilateral Makronodüler Adrenal Hiperplazi (PBMAH).
- Primer Pigmente Nodüler Adrenokortikal Hastalık (PPNAD).
Pseudo-Cushing (Non-Neoplastik Hiperkortizolizm)
Obezite, PKOS, majör depresyon, kötü kontrollü DM, hamilelik ve kronik alkolizm (alkol yoksunluğu) gibi HPA aksının fizyolojik kronik aktivasyonu sonucu hafif hiperkortizolizm görülen durumlardır.
🧬 3. Moleküler Genetik (Kritik YDUS Noktaları)
Cushing Hastalığı (Hipofizer)
Vakaların yaklaşık %40'ında ubikuitin-spesifik proteaz 8 (USP8) geninde somatik mutasyonlar bulunur. Bu mutasyon EGFR sinyalini uyararak ACTH sentezini artırır. (MEN1, AIP, DICER1 de görülebilir).
Adrenal Adenom
Zona fasikülata hücrelerinde PRKACA (protein kinaz A katalitik alt birimi) somatik mutasyonları sıktır. CTNNB1 (beta-katenin) mutasyonları da saptanır.
Aberran G-protein kenetli reseptör ekspresyonu vardır. Genetik olarak ARMC5 gen mutasyonları klasiktir. (Gıda-bağımlı formda KDM1A mutasyonu).
PKA düzenleyici alt birimi olan PRKAR1A mutasyonları (Carney Kompleksi). Eşlik eden McCune-Albright formunda GNAS mutasyonu görülür.
4. Klinik Bulgular ve Komplikasyonlar
Yüksek Özgüllüğe Sahip (Discriminatory) Bulgular
Proksimal kas güçsüzlüğü (miyopati), fasial pletora, travma olmaksızın gelişen geniş (>1 cm) mor strialar, kolay morarma ve genç yaşta açıklanamayan osteoporoz tanı için en güçlü öngörücülerdir. Pediatrik hastalarda kilo artışıyla birlikte izlenen büyüme geriliği son derece tipiktir.
Sistemik Komplikasyonlar
- Endokrin: Aydede yüzü, buffalo hump. Karsinomlarda androjen prekürsörleri yüksektir (hirsutizm, akne). İnsülin direnci yaygındır.
- Tromboembolik: Faktör II, V, VIII ve vWF artar, fibrinoliz azalır. Şiddetli hiperkoagülabilite yaratır (DVT, PE).
- Enfeksiyöz: CD4+ T-helper hücrelerde azalma nedeniyle atipik mantar enfeksiyonları ve Pnömosistis jiroveci gibi fırsatçı patojenlere duyarlılık artar.
- Nöropsikiyatrik: Hipokampus/prefrontal korteks toksisitesi sonucu depresyon, mani, psikoz ve bilişsel bozukluklar.
5. Tanı Algoritması: Tarama Testleri
İlk adım mutlaka ekzojen glukokortikoid kullanımının dışlanmasıdır. Gebelikte artmış kortizol bağlayıcı globulin (CBG) düzeyleri tanıyı zorlaştırır. Tanı için en az iki farklı tarama testinin anormal bulunması gerekir:
1-mg Gece Boyu Dekzametazon Süpresyon (DST)
Normal süpresyon sınırı <1.8 mcg/dL (50 nmol/L)'dir.
YDUS Tuzağı: CYP3A4 indükleyicileri dekzametazon metabolizmasını hızlandırarak yalancı pozitifliğe; oral kontraseptifler ve gebelik ise CBG'yi artırarak yine yalancı pozitifliğe neden olabilir.
24-Saatlik İdrar Serbest Kortizolü (UFC)
Normal üst sınırın (ULN) 3-4 katı olması güçlü bir göstergedir. CBG değişikliklerinden etkilenmez. Böbrek yetmezliğinde (CrCl <60) yalancı negatiflik, aşırı sıvı alımında (>5L) yalancı pozitiflik verebilir.
Gece Yarısı Tükürük Kortizolü (LNSC)
Sirkadiyen ritmin kaybını gösterir. Vardiyalı çalışanlarda ritim zaten bozuk olduğundan uygulanması yanıltıcıdır.
6. ACTH Bağımlılığı ve Ayırıcı Tanı (Altın Standart: BIPSS)
ACTH Değerlendirmesi
- ACTH < 5-10 pg/mL: ACTH-bağımsız (Adrenal) CS. Sonraki adım adrenal ince kesit kontrastsız bilgisayarlı tomografi (BT)/manyetik rezonans görüntüleme (MRG).
- ACTH > 20 pg/mL: ACTH-bağımlı (Hipofizer/Ektopik).
- Gri Zon (10-20 pg/mL): CRH veya desmopressin testi gerekir.
Hipofizer (CD) - Ektopik Ayrımı
- 8 mg DST: Bazale göre %50'den fazla baskılanma hipofizer kökeni destekler (Ektopik otonomdur, baskılanmaz).
- CRH/DDAVP Testi: Hipofizer adenomlar %20-50 artışla yanıt verir, ektopik genelde yanıtsızdır.
🏆 BIPSS: Ayırıcı Tanıda Altın Standart
Bilateral İnferior Petrozal Sinüs Örneklemesi, MRG'de lezyon <6 mm ise endikedir. Merkezi/Periferik ACTH oranının bazalde ≥2 veya uyarılı ≥3 olması Cushing Hastalığını kesinleştirir. Gradient olmaması ektopik odağı gösterir.
7. Tedavi: Cerrahi ve Adrenal Steroidogenez İnhibitörleri
Primer tedavi her zaman cerrahidir (CD için transsfenoidal mikrocerrahi, adrenal kaynaklılar için laparoskopik adrenalektomi). Cerrahi başarısız veya kontrendike ise medikal tedavi başlanır:
- Ketokonazol: Hepatotoksiktir (Siyah Kutu). Emilim için mide asidi gerekir (PPI bozar). Jinekomasti yapar.
- Metirapon: CYP11B1 inhibitörüdür. Hızlı etkilidir. Androjen/mineralokortikoid prekürsörleri biriktiği için hirsutizm, akne, HTN ve hipokalemi yapar. Gebelikte güvenlidir.
- Osilodrostat: Yeni ve çok güçlü CYP11B1 inhibitörüdür. Sekonder adrenal yetmezlik ve QT uzaması riski yüksektir.
- Etomidat: Yalnızca IV kullanılır. NPO, sepsis veya yaşamı tehdit eden (severe) CS vakalarında köprüleme için acil müdahalede kullanılır.
- Mitotan: Adrenolitiktir, etkisi geç başlar. Çoğunlukla adrenokortikal karsinomda (ACC) kullanılır.
8. Tedavi: Hipofiz Hedefli ve Reseptör Antagonistleri (Klinik İnciler)
Hipofiz Hedefli İlaçlar
Pasireotid: SSTR5 analoğudur. İnsülin/inkretin sekresyonunu baskılamasına bağlı olarak çok yüksek oranda hiperglisemi ve diyabet yan etkisi izlenir.
Kabergolin: D2 agonistidir. Hafif persistan CD'de kullanılabilir.
Mifepriston (Kritik Takip Farkı)
Doğrudan kortizol reseptörlerini bloke eder. Feedback ortadan kalktığı için plazma ACTH ve kortizol seviyeleri tedaviyle ARTAR. Glukoz intoleransı/T2DM olan cerrahi başarısız hastalarda onaylıdır.
YDUS Uyarıları: Şiddetli hipokalemi, ödem ve endometrial kanama yapar. Gebelikte kontrendikedir. Takipleri KORTİZOL İLE DEĞİL, klinik olarak (kilo, tansiyon, glukoz) yapılmalıdır.
İleri Okuma
İlgili Hesaplayıcılar
İlgili Konular
YDUS Endokrinoloji
Bu branşla ilgili çıkmış tüm YDUS soruları ve çözümlü vaka analizleri Premium abonelere özel.