Yükleniyor…
Aldosteronun etkilerini gösterdiği Mineralokortikoid Reseptörlerinin (MR) up-regülasyonu ve down-regülasyonu; reseptör sentezi, post-translasyonel modifikasyonlar, proteolitik yıkım ve pre-reseptör (enzimatik) seviyedeki kontrollerle yönetilir. Bu hassas denge, elektrolit homeostazı ve kan basıncı regülasyonu için hayati öneme sahiptir.
Yüksek diyet tuzu (NaCl) alımı, Rho ailesine ait Rac1 GTPaz aktivasyonunu artırır. Rac1, doğrudan MR ekspresyonunu tetikleyerek reseptörleri up-regüle eder. Bu durum, tuza duyarlı (salt-sensitive) hipertansiyonun moleküler temelini oluşturur.
MR'nin hücresel ömrü CHIP adı verilen bir ubikuitin-protein ligazı tarafından denetlenir. CHIP, reseptörü işaretleyerek proteazomal yıkıma gönderir ve hücre içindeki toplam reseptör sayısını azaltarak fizyolojik bir down-regülasyon sağlar.
MR'nin fonksiyonel aktivitesi, ligand bağlama kapasitesini değiştiren fosforilasyon süreçleriyle anlık olarak modüle edilir:
Hiperkalemi durumunda MR'nin ligand bağlayıcı alanındaki Ser-843 (S843) bölgesi fosforile olur. Fosforile MR, aldosterona bağlanamaz ve fonksiyonel olarak inaktif hale gelir. (İnterkalar hücrelerde baskındır).
Hacim deplesyonunda salgılanan Angiotensin II, S843 bölgesindeki defosforilasyonu uyarır. Bu, reseptörün ligand bağlama yeteneğini ve aktivasyon potansiyelini belirgin şekilde artırır (up-regüle eder).
Not: Sumoylasyon (PIAS1/SUMO-1) ise reseptörün gen okuma kapasitesini baskılayarak transkripsiyonel bir down-regülasyon sağlar.
Böbrekteki 11β-HSD2 enzimi, kortizolü inaktif kortizona çevirerek MR'yi korur. Meyan kökü (licorice) tüketimi veya genetik defektler bu enzimi inhibe ettiğinde, MR kortizol tarafından sürekli işgal edilir. Bu patolojik aktivasyon, 'Görünür Up-regülasyon' yaratarak şiddetli hipertansiyona yol açar.
Sitoplazmada MR; Hsp90, FKBP51 ve FKBP52 ile kompleks halindedir. Aldosteron bağlanınca FKBP51 ayrılır ve reseptör çekirdeğe göç eder. Spironolakton gibi antagonistler ise bu değişimi engelleyerek reseptörü transrepresyon (ko-represörleri çekme) yoluyla down-regüle ederler.
Bu mutasyonda, normalde antagonist olan progesteron paradoksal olarak güçlü bir agoniste dönüşür. Reseptörün aşırı aktivasyonu (paradoksal up-regülasyon), gebelikte (progesteron artışıyla) şiddetlenen hipertansiyona neden olur.