Yükleniyor…
Membranöz nefropatinin temel patofizyolojik olayı, dolaşan otoantikorların podositlerin bazolateral yüzeyindeki endojen antijenlere (örn. PLA2R, THSD7A) veya glomerüler bazal membrana (GBM) implante olmuş ekzojen antijenlere bağlanarak in situ immün kompleksler oluşturmasıdır.
Primer MN'de (PMN) baskın olan antikor alt tipi IgG4'tür. Normal şartlarda IgG4 molekülü, klasik kompleman yolağını başlatan C1q'ya bağlanma yeteneğinden yoksundur.
Kritik Nokta: PMN hastalarında, IgG4 moleküllerindeki bozulmuş glikozilasyon (galaktoz eksikliği) profilleri, immün komplekslerin mannoz bağlayıcı lektin (MBL) ile etkileşime girmesine olanak tanıyarak lektin yolağı üzerinden kompleman sistemini aktive eder.
Lektin yolağı aktivasyonuna ek olarak, alternatif kompleman yolağı (Faktör B, C3 ve Properdin aracılığıyla) sürece katılarak güçlü bir amplifikasyon döngüsü yaratır.
Sonuç: Tüm bu kompleman kaskadlarının nihai aktivasyonu, podosit zarı üzerinde sublitik C5b-9 membran atak kompleksinin (MAC) birikimi ile sonuçlanır.
Podosit membranına yerleşen C5b-9 kompleksi, hücre lizisine neden olacak seviyede (litik) değildir; ancak podositlerde şiddetli bir hücre içi sinyal şelalesini tetikleyerek sublitik hasara yol açar.
C5b-9 aktivasyonu; hücre içi kalsiyum akışına, reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimine, sitozolik fosfolipaz A2 aktivasyonuna, araşidonik asit metabolitlerinin salınımına, endoplazmik retikulum stresine ve ubikuitin-proteazom sisteminde bozulmalara neden olur.
Filtrasyon Bariyerinin Çöküşü: Bu biyokimyasal stres, podositlerin aktin hücre iskeletinin çökmesine, hücre-GBM adezyon komplekslerinin bozulmasına ve nefrin, podosin gibi slit diyafram proteinlerinin yer değiştirerek filtrasyon bariyeri bütünlüğünün kaybolmasına (nefrotik düzeyde, non-selektif proteinüriye) yol açar.
Hasar gören podositler onarım amacıyla aşırı miktarda ekstraselüler matriks proteini (tip IV kollajen, laminin ve fibronektin) sentezlemeye başlar.
Işık Mikroskopisi Bulgusu: Bu yeni sentezlenen matriksin subepitelyal immün birikimlerin etrafını sarması, ışık mikroskobunda GBM'de izlenen tipik "spike" (diken) görünümüne ve GBM'nin diffüz kalınlaşmasına neden olur. Ayrıca C3a ve C5a anafilatoksinleri mitofajiyi baskılayarak oksidatif stresi derinleştirir.
Normal fizyolojik koşullarda podositler, yüksek düzeyde bazal otofaji aktivitesine sahip, uzun ömürlü post-mitotik hücrelerdir. MN patofizyolojisinde otofajik akışın bloke olması kritik bir hasar mekanizmasıdır.
C5b-9 kompleksi, otolizozomların lizozomal membran geçirgenliğini artırıp asidifikasyonunu bozarak, otofagozomların yıkımını engeller ve podosit içinde LC3-pozitif veziküller ile p62/SQSTM1 birikimine yol açar.
Dolaşımdaki sPLA2-IB düzeyleri artar ve podosit yüzeyindeki PLA2R'ye bağlanarak p38MAPK/mTOR/ULK1 sinyal yolağını hiperaktive eder. Bu durum otofajiyi baskılar, enerji metabolizmasını oksidatif fosforilasyondan glikolize kaydırır (ATP azalır, laktat artar) ve apoptozu tetikler.
Kritik Nokta: Otofajinin yetersizliği, hasarlı proteinlerin temizlenmesini engellediği gibi, gizli (kriptik) podosit antijenlerinin açığa çıkmasına ve immün sisteme sunulmasına yol açarak "epitop yayılmasına (epitope spreading)" zemin hazırlayabilir.
MN hastalarının yaklaşık %65'inde izlenen hiperlipidemi, yalnızca nefrotik sendromun pasif bir sonucu değil, aynı zamanda podosit hasarını ilerleten aktif bir patofizyolojik faktördür.
Şiddetli hipoalbüminemi intravasküler onkotik basıncı düşürse de (underfill), masif ödemin ana nedeni renal tübüllerdeki birincil sodyum tutulumudur (overfill).
Mekanizma: Filtre edilen plazminojen, toplayıcı kanallarda ürokinaz-tipi plazminojen aktivatörü ile aktif plazmine dönüşür. Plazmin, apikal epitelyal sodyum kanallarını (ENaC) proteolitik olarak yararak (cleavage) sürekli aktif hale getirir ve şiddetli sodyum retansiyonu yapar.
MN, tüm glomerülopatiler arasında en yüksek tromboemboli (özellikle renal ven trombozu) riskine sahip hastalıktır.