Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) Tedavisi: Erken Evreden Metastatik Hastalığa - Bölüm 3

Cerrahi ve ablatif yaklaşımlar

Evre I ve II KHDAK'ta temel küratif yaklaşım anatomik cerrahi rezeksiyondur (lobektomi ve sistematik mediastinal lenf nodu diseksiyonu). Periferik ve ≤2 cm lezyonlarda sublober rezeksiyon (segmentektomi) kabul edilebilir. Tıbbi açıdan inoperabl olan ya da cerrahiyi reddeden hastalarda stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT) yüksek lokal kontrol sağlayan küratif alternatiftir.

Sistemik adjuvan ve neoadjuvan tedavi

• Adjuvan kemoterapi: Tam rezeke Evre II–III ve tümörü ≥4 cm olan Evre IB olgularda 4 kür platin bazlı adjuvan kemoterapi genel sağkalıma katkı sağlar.
• EGFR mutant (ekzon 19 delesyonu / L858R): Tam rezeke Evre IB (≥3 cm) – IIIA hastalarda 3 yıl adjuvan osimertinib hastalıksız sağkalımı ve genel sağkalımı anlamlı olarak iyileştirir (ADAURA; OS HR 0,49).
• ALK pozitif: Rezeke Evre II–IIIA olgularda 2 yıl adjuvan alectinib, adjuvan kemoterapiye göre hastalıksız sağkalımda belirgin üstünlük sağlar (ALINA).
• Neoadjuvan / perioperatif kemoimmünoterapi: Sürücü değişikliği olmayan (EGFR/ALK yabanıl tip) rezektabl Evre II–III olgularda platin bazlı kemoterapiye immün kontrol noktası inhibitörü (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab) eklenmesi patolojik tam yanıt oranını belirgin artırır ve olaysız sağkalımı uzatır.

Evre III KHDAK heterojen bir gruptur ve multidisipliner konsey kararıyla yönetilmelidir.

• cCRT sonrası durvalumab (PACIFIC): Anrezektabl Evre III EGFR/ALK yabanıl tip hastalarda cCRT sonrası progresyon yoksa 12 ay durvalumab konsolidasyonu ile 5 yıllık genel sağkalım %42,9'dur.
• cCRT sonrası osimertinib (LAURA): Anrezektabl Evre III EGFR mutant olgularda cCRT sonrası osimertinib konsolidasyonu progresyonsuz sağkalımı belirgin uzatmıştır (medyan 39,1 ay ve 5,6 ay).

Metastatik evrede sistemik tedavi seçimi önce onkojenik sürücü değişikliğe, sürücü değişiklik yoksa PD-L1 TPS düzeyine göre yapılır. Sürücü değişiklik saptandığında birinci basamakta hedefe yönelik tedavi tercih edilir; bu grupta birinci basamak ICI monoterapisinden kaçınılır.

• EGFR klasik (ekzon 19 delesyonu, L858R)

  Rejim: Osimertinib monoterapisi, osimertinib + kemoterapi veya amivantamab + lazertinib

  Not: Birinci basamak osimertinib sonrası direnç mekanizmalarında MET amplifikasyonu (~%15–25) ve EGFR C797S (~%7–15) öne çıkar; mekanizmaların bir kısmı bilinmez.

• EGFR ekzon 20 insersiyonu

  Rejim: Amivantamab + karboplatin + pemetreksed

  Not: Klasik EGFR-TKI'lara dirençlidir; bispesifik EGFR-MET antikoru amivantamab tercih edilir.

• ALK rearanjmanı

  Rejim: Alectinib, brigatinib veya lorlatinib

  Not: İleri kuşak TKI'lar yüksek SSS penetrasyonu ve güçlü hastalık kontrolü sağlar.

• ROS1 rearanjmanı

  Rejim: Repotrectinib veya entrectinib (crizotinib da seçenek)

  Not: Repotrectinib SSS etkinliği yüksek ve direnç mutasyonlarına (G2032R) etkili yeni seçenektir.

• BRAF V600E

  Rejim: Dabrafenib + trametinib

  Not: Çift MAPK (BRAF + MEK) blokajı.

• MET ekzon 14 atlama

  Rejim: Capmatinib veya tepotinib

  Not: Periferik ödem karakteristik sınıf yan etkisidir.

• RET füzyonu

  Rejim: Selpercatinib (pralsetinib alternatif)

  Not: Selpercatinib LIBRETTO-431'de kemoterapi ± pembrolizumaba göre PFS'i uzattı. Pralsetinibin faz III çalışması (AcceleRET-Lung) sonuç vermeden sonlandırıldı; kullanımı faz I/II ARROW verisine dayanır.

• NTRK1/2/3 füzyonu

  Rejim: Larotrectinib, entrectinib veya repotrectinib

  Not: Histolojiden bağımsız (biyobelirteç-agnostik) onaylı ajanlardır.

• KRAS G12C

  Rejim: Sotorasib veya adagrasib (2. basamak)

  Not: Önceden platin ve/veya ICI almış olgularda kovalent inhibitör olarak kullanılır.

• HER2 (ERBB2) mutasyonu

  Rejim: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)

  Not: Topoizomeraz I yükü taşıyan ADC'dir; ILD/pnömonit takibi kritiktir.

PD-L1 düzeyine göre birinci basamak

• PD-L1 TPS ≥%50 (az semptomlu / düşük tümör yükü): Tek ajan immünoterapi (pembrolizumab, atezolizumab veya cemiplimab) standart birinci basamak tedavidir.
• PD-L1 TPS <%50 ya da yüksek tümör yükü / semptomatik hastalık: Platin bazlı kemoimmünoterapi — nonskuamözde platin + pemetreksed + pembrolizumab, skuamözde platin + taksan + pembrolizumab.
• Çift immünoterapi + kısa kemoterapi: Nivolumab + ipilimumab + 2 kür kemoterapi (CheckMate 9LA), PD-L1 düzeyinden ve histolojiden bağımsız olarak kullanılabilen diğer seçenektir.

Oligometastatik hastalık

Sınırlı sayıda (genellikle ≤3–5) uzak metastazı olan ve birinci basamak sistemik tedaviyle stabil kalan ya da yanıt veren hastalarda, primer tümöre ve tüm metastatik odaklara konsolidatif lokal ablatif tedavi (SBRT veya cerrahi) eklenmesinin, yalnız idame tedaviye göre progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı uzattığı randomize faz II çalışmalarda (Gomez, SABR-COMET) gösterilmiştir; faz III doğrulaması sürmektedir.