Graves hastalığında (GD) 12–18 aylık standart antitiroid ilaç (ATD) tedavisi sonrasında hastaların yaklaşık %50'sinde nüks gelişmektedir. Genetik yatkınlığın hastalığın gelişiminde %70'e varan bir paya sahip olduğu bilinmekle birlikte, tedavi sonrası remisyon veya nüks riskinin öngörülmesinde hastanın yaşı, guatr boyutu, başlangıç tiroid stimülan hormon (TSH) reseptör antikoru (TRAb) ve serbest T4 düzeyleri gibi klinik parametreler tek başlarına her zaman yeterli hassasiyet sağlayamamaktadır.
Bu kısıtlamayı aşmak ve kişiselleştirilmiş tedavi (hassas tıp / precision medicine) stratejileri geliştirmek amacıyla klinik parametreler ile spesifik genetik belirteçlerin birleştirildiği skorlama sistemleri tanımlanmıştır.
Geleneksel GREAT (Graves' Recurrent Events After Therapy) skoru; hastanın yaşı, guatr boyutu, başlangıç sT4 ve TRAb/TBII düzeylerini kapsayan 4 klinik değişkenden oluşur. Bu modele özgül genetik risk allellerinin eklenmesiyle oluşturulan GREAT+ skoru, nüks riskini tahmin etmede belirgin şekilde daha yüksek bir öngörü değerine ulaşmıştır.
GREAT+ skorlama sistemine eklenen temel genetik faktörler şunlardır:
PTPN22 geni, lenfoid spesifik tirozin fosfatazı (LYP) kodlar. Varyant T alleli (rs2476601), T ve B hücre reseptör sinyallemesini modüle ederek otoreaktif B hücrelerinin periferik tolerans kaçışına ve düzenleyici T (Treg) hücrelerinin baskılayıcı fonksiyonlarının azalmasına yol açar.
Major histokompatibilite kompleksi (MHC) Sınıf II allelleri, TSH reseptörüne (TSHR) ait otoreaktif peptidlerin T lenfositlerine sunulmasında ve santral/periferik immün toleransın kırılmasında anahtar rol oynar.
Genetik allellerin (HLA ve PTPN22) analize dahil edilmesi, hastaların nüks riskini daha keskin katmanlara ayırmaktadır:
Skorun neyi ölçtüğünü anlamak için üç katmanı birlikte görmek gerekir: dört klinik değişkenin sınıfa dönüşmesi, bu sınıfların arkasındaki genetik ve immün zemin, ve tedavinin sonunda TRAb'a göre verilen karar.
Şemanın asıl mesajı orta sınıfta: sınıf I ve III kohortlar arasında tutarlı, sınıf II ise %35 ile %59,4 arasında oynuyor. Skor, kararın en zor olduğu hastada en belirsiz yanıtı veriyor.
Antitiroid ilaç sentezi baskılar ve TRAb'ı düşürür, ama genetik zemine dokunmaz. GREAT+ bu yüzden klinik değişkenlere genotipi ekler: ilaç kesildikten sonra hastalığı yeniden yakan şey, tedavinin değiştiremediği bu zemindir.
Skorun puanları çalışmaların yayın özetlerinde yok; aşağıdaki tablo, Struja 2017 doğrulama çalışmasının Amerikan Tiroid Derneği tarafından yayımlanan özetinden (Clinical Thyroidology for the Public, 2017) alındı. Toplam 0–6 puan.
| Değişken (tanı anında) | 0 puan | 1 puan | 2 puan |
|---|---|---|---|
| Yaş | ≥40 yaş | <40 yaş | — |
| Guatr | Görünmüyor ya da hafifçe görünüyor | — | Açıkça görünüyor |
| Serbest T4 | <3,1 ng/dL | ≥3,1 ng/dL | — |
| TBII (TRAb) | <6 U/L | 6–19,9 U/L | >19,9 U/L |
| Sınıf | I: 0–1 puan | II: 2–3 puan | III: 4–6 puan |
Tablo dar ekranda yana kaydırılır.
TBII eşikleri U/L cinsinden ve çalışmada kullanılan ölçüm yöntemine ait. Laboratuvarınız farklı bir yöntem ya da birim kullanıyorsa eşikler birebir aktarılamaz.
Skorun bugünkü yeri, türetildiği kohort ile onu dışarıdan sınayan kohortların birlikte okunmasıyla anlaşılır. Rakamlar çalışmaların kendi yayın özetlerinden alındı. GREAT+ oranları ve türetme kohortunun özellikleri Shah 2025 ve Radziszewski 2023 derlemelerinden aktarıldı.
| Çalışma | Tasarım · ülke | Hasta · izlem | Sonlanım | Sınıf I / II / III | Ayırt edicilik |
|---|---|---|---|---|---|
| Vos 2016 J Clin Endocrinol Metab | Prospektif, türetme kohortu · Hollanda (Amsterdam) | 178 hasta, 1 yıl ATD · 24 ay izlem | ATD kesildikten sonraki 2 yılda nüks %37. Bağımsız öngördürücüler: genç yaş, yüksek TRAb ve sT4, büyük guatr, PTPN22 C/T, HLA DQB1*02 · DQA1*05 · DRB1*03 (ETA 2018 aktarımı) | GREAT+ (klinik + HLA/PTPN22): I+ %4 · II+ %21 · III+ %49 · IV+ %85 | Genotip eklenince öngörü keskinleşiyor; en büyük kazanç klinik orta riskte (yaklaşık üçte birinde karar değişiyor) |
| Struja 2017 Eur J Endocrinol | Retrospektif, 4 merkez · İsviçre (2004–2014) | 741 hasta · ort. 25,6 ay (ATD başlangıcından) | Nüks (371 hasta, %50,1) | %33,8 · %59,4 · %73,6 | Sınıf II için HR 1,79 (GA %95 1,42–2,27) · sınıf III için HR 2,24 (1,64–3,06) |
| Struja 2017b Eur J Endocrinol 176:87 | Sistematik derleme ve meta-analiz | 54 çalışma, 7.595 hasta | Hastalığın sürmesi (persistans) %49 | — | Orbitopati, sigara, tiroid hacmi, sT4, total T3 ve TRAb nüksle anlamlı ilişkili (ETA 2018 aktarımı) |
| Masiello 2018 J Endocrinol Invest | Retrospektif, tek merkez · İtalya | 387 hasta, 18–24 ay ATD · en az 2 yıl izlem | Nüks (185 hasta, %48) | %34 · %49 · %64 | AUC 0,63 (0,58–0,68). Karşılaştırılan CSS skoru AUC 0,60 (0,55–0,66). Çok değişkenli analizde yalnız büyük guatr anlamlı |
| Zuhur 2019 Horm Metab Res | Retrospektif, çok merkezli · Türkiye (titrasyon rejimi) | 517 hasta, en az 12 ay tedavi · medyan 35 ay (12–144) | Remisyonsuzluk = nüks (%37) + kötü kontrollü hastalık (%26,3) | %12 · %35 · %53 | Sınıf I'e göre HR: sınıf II 2,56 (2,02–3,51) · sınıf III 3,54 (2,12–5,91) |
| Azizi 2024 Endocrine | Randomize · İran. Kısa (yaklaşık 18 ay) ya da uzun (60–120 ay) MMI | 258 hasta · ilaç kesildikten sonra 84 ay | Nüks: kısa kolda 67/120 (%56), uzun kolda 20/118 (%17) | GREAT değil, ilaç kesilirken uygulanan 0–14 puanlık yeni model | İyimserlik düzeltmeli c-indeks 0,78 (0,73–0,82). 8 puanda duyarlılık %86, özgüllük %62 |
| Jansen 2024 J Endocrinol Invest | Çevrim içi anket · Hollanda | 532 hasta, 44 hekim | GREAT+ ihtiyacı | — | Hastaların %94'ü skorunu bilmek istiyor, %55'i yüksek riskte kalıcı tedaviyi düşünür. Hekimlerin %98'i danışmanlığa katkı görüyor, %84'ü önerisini değiştirebilir. Sonuç: önce dış doğrulama |
Tablo dar ekranda yana kaydırılır.
Tablo yan yana okununca üç şey öne çıkıyor:
| Soru | TEMD 2025 | ETA 2018 (Kahaly) | ATA 2016 (Ross) | UpToDate (Thionamides) | Williams (Hyperthyroid Disorders) | Shah 2025 derlemesi |
|---|---|---|---|---|---|---|
| GREAT'ten söz ediyor mu? | Hayır. Öngördürücüleri tek tek sayıyor | Evet, ama öneri olarak değil: türetme çalışmasının bulgularını (2 yılda %37 nüks, bağımsız öngördürücüler) aktarıyor | Hayır (skor kılavuzdan sonra yayımlandı). ATD için iyi aday: özellikle kadın, hafif hastalık, küçük guatr, negatif ya da düşük titreli TRAb | Bu konu metninde hayır. Öngördürücüleri tek tek sayıyor | Evet. Dört maddelik skor, bağımsız bir çalışmada doğrulandığı ve genotiple daha iyi öngördüğü yazılı | Evet. Üç kohortta doğrulandı, GREAT+ için dış doğrulama gerekiyor |
| Remisyon lehine | Küçük guatr, hafif tirotoksikoz, tedavi öncesi hafif yüksek ve tedaviyle normalleşen TRAb | Tedavi kesilirken TRAb'ın normal olması | Kesilirken düşük ya da saptanamayan TRAb: nüks %20–30 | Kadın cinsiyet, hafif hastalık, küçük ya da tedaviyle küçülen guatr, sigarayı bırakma | Ayrı liste vermiyor (skor maddeleri: yaş, sT4, TBII, guatr boyutu) | TRAb <3,0 mIU/L |
| Remisyon aleyhine | <30 yaş, sigara, postpartum dönem | Ağır hipertiroidi, büyük guatr, yüksek seyreden TRAb. Meta-analizde orbitopati, sigara, tiroid hacmi, sT4, total T3. "Sonucu öngörmek yine de zor" | Erkek, sigara içen (özellikle erkek), büyük guatr (≥80 g). Kesilirken yüksek TRAb: nüks %80–100 | <40 yaş (%33'e karşı %48), erkek (%20'ye karşı %40), ağır oftalmopati, çocukluk | Ayrı liste vermiyor; riski skorun dört maddesiyle tartıyor (yönü Struja 2017'de: genç yaş, yüksek sT4 ve TBII, büyük guatr nüksü artırıyor) | — |
| TRAb'ın yeri | İlacı kesmeden önce bakılması önerilir. TRAb negatifse ve 12–18 ay tamamlandıysa ilaç kesilir | Öneri 8: kesmeden önce TRAb ölçülmeli; normal düzey remisyon şansını artırır (güçlü öneri, yüksek kanıt) | Öneri 21: kesmeden önce TRAb ölçümü (güçlü öneri, orta kanıt). Öneri 22: MMI 12–18 ay, TSH ve TRAb normalse kesilir (güçlü, yüksek kanıt) | Başlangıçta TRAb negatif olanlarda remisyon %77, pozitiflerde %36. Tedavi sırasında kaybolursa remisyon şansı %70–80 | Skorun bir maddesi (TBII) | — |
| TRAb yüksek kalırsa ya da nüks olursa | 12–18 ay daha ATD ya da kalıcı tedavi. Genç, düşük doz MMI ile stabil hastada uzun süreli ATD makul (bir çalışmada 2,5–10 mg/gün MMI 14 yıla kadar etkin ve güvenli) | Öneri 9: TRAb 12–18. ayda yüksekse MMI sürer, TRAb 12 ay sonra tekrarlanır ya da RAI/cerrahi (güçlü, orta kanıt). Öneri 13: nükste kalıcı tedavi önerilir; isteyen hastada uzun süreli düşük doz MMI düşünülebilir (güçlü, orta kanıt) | TRAb yüksekse ATD sürer ve 12–18 ay sonra TRAb tekrarlanır ya da RAI/cerrahi. Seçilmiş hastada uzun süreli MMI makul; 2,5–10 mg/gün MMI ortalama 14 yıl güvenli ve etkin (59 hasta). Öneri 23: nükste RAI ya da tiroidektomi; isteyen hastada düşük doz MMI düşünülebilir (zayıf öneri, düşük kanıt) | — | Nüks riski yüksekse cerrahi ya da RAI daha iyi bir seçenek olabilir | Uzun süreli ATD makul bir seçenek. 24 ayın ötesindeki her ek yıl kalıcı remisyonu %16 artırıyor. Toplam yan etki oranı %19,1 |
Tablo dar ekranda yana kaydırılır.
Kaynaklar arası fark: Genç yaş için eşik TEMD 2025'te 30, UpToDate'te 40. GREAT skorunu Williams ve 2025 derlemesi öneriyor, ETA 2018 yalnız bulgularını aktarıyor, TEMD 2025 ise hiç anmıyor. Nüks sonrasında ETA kalıcı tedaviyi güçlü öneriyle öne alıyor (uzun süreli MMI ikinci seçenek); TEMD ise hastanın isteği varsa düşük doz MMI ile uzun süreli tedaviyi aynı düzeyde sunuyor. Uzun süreli MMI'ya ATA 2016 en temkinli yaklaşan kılavuz (zayıf öneri, düşük kanıt); TEMD'nin aktardığı "14 yıl, 2,5–10 mg/gün" verisi ATA'nın andığı 59 hastalık çalışmadan geliyor. Ulusal kılavuz öngördürücüleri tek tek değerlendirmeyi, uluslararası ders kitabı ise dört maddeyi tek skorda toplamayı öneriyor. Tercih sizin.
Genetik panellerin (HLA ve PTPN22) taranarak GREAT+ skorunun hesaplanması özellikle klinik olarak orta risk grubunda (intermediate risk) yer alan hastaların yönetiminde kritik fark yaratmaktadır:
Bu branşla ilgili çıkmış tüm YDUS soruları ve çözümlü vaka analizleri Premium abonelere özel.