Hiperprolaktinemi ve Prolaktinoma
Alt Başlıklar
1 kategori🤖
⚠️ Uzman Modülü: Harrison 21st Ed & Endocrine Society 2024 (Hyperprolactinemia Guideline) güncel verileriyle hazırlanmıştır.
1. Patofizyoloji ve Tümörogenez (Kapsamlı Derleme)
Normal Düzenleme Mekanizması
Prolaktin, hipofiz ön lobunda yer alan laktotrof hücreleri tarafından sentezlenir ve salgılanır. Diğer birçok hipofiz hormonunun aksine, prolaktin salgısı hipotalamustan salgılanan dopamin tarafından sürekli (tonik) bir inhibisyon (baskılama) altındadır.
Dopamin, portal venöz sistem yoluyla hipofize ulaşır ve laktotrof hücrelerin yüzeyindeki D2 reseptörlerine (Dopamin 2 reseptörü) bağlanarak bu baskılamayı gerçekleştirir. Östrojen, tirotropin salgılatıcı hormon (TRH), oksitosin ve serotonin gibi faktörler ise dopaminin aksine prolaktin sentezini ve salınımını uyarır.
Prolaktinoma Tümörogenezi
Prolaktinomalar, tek bir laktotrof hücresinde somatik mutasyonlar sonucu meydana gelen monoklonal çoğalma ile ortaya çıkar. Bu tümörlerin gelişiminde, tümör damarlanmasını (anjiyogenez) artıran hipofiz tümörü transforme edici gen (PTTG) ve HST geninin aşırı ekspresyonu gibi faktörler rol oynar.
Ayrıca, östrojen uyarısı ve mikroRNA (miRNA) ağlarındaki bozulmalar (örneğin onkojenik miR-93, miR-200c gibi miRNA'ların artışı veya tümör baskılayıcı miRNA'ların azalması) tümör hücresi proliferasyonunu destekler. Dopaminerjik inhibisyondaki zayıflama veya laktotrof hücrelerindeki D2 reseptörlerinin sayısındaki/işlevindeki azalmaların da tümör gelişimine izin veren kolaylaştırıcı bir ortam yarattığı düşünülmektedir.
🚨 Hiperprolaktinemi ve Hipogonadizm Kaskadı
Patolojik hiperprolaktineminin en belirgin sonucu, Gonadotropin Salgılatıcı Hormon (GnRH)'un pulsatil salınımının baskılanmasıdır. Artmış prolaktin, hipotalamustaki arkuat ve paraventriküler çekirdeklerde kisspeptin ekspresyonunu inhibe ederek GnRH salınımını engeller. GnRH'ın azalması, hipofizden lüteinleştirici hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) salgılanmasını baskılar.
Bu da gonadlarda (yumurtalıklar ve testisler) östrojen, progesteron ve testosteron üretiminin düşmesine yol açarak sekonder (hipogonadotropik) hipogonadizm ile sonuçlanır. Ayrıca prolaktin, doğrudan gonadlar üzerindeki reseptörlerine bağlanarak folikülogenezi ve steroidogenezi baskılayabilir.
Galaktore, Kemik ve Metabolik Sistem Etkileri
- Galaktore: Prolaktinin meme epitel hücreleri üzerindeki mitojenik ve laktogenik etkileri nedeniyle, gebelik ve emzirme dışında uygunsuz süt üretimi görülür.
- Kemik: Endokrinolojik açıdan, uzun süreli hiperprolaktinemiye bağlı gelişen hipogonadizm (cinsiyet hormonu eksikliği), kemik mineral yoğunluğunu azaltarak osteopeni, osteoporoz ve kırık riskinde ciddi artışlara neden olur.
- Kardiyometabolik Risk: Ek olarak, patolojik hiperprolaktineminin yağ, karaciğer ve pankreas üzerindeki etkileri; kilo alımı, obezite, insülin direnci ve dislipidemi gibi kardiyometabolik risk artışlarına yol açar. Aynı zamanda prolaktinomalı hastalarda otonom sinir sistemi dengesizlikleri ve endotel disfonksiyonu da kardiyovasküler bozukluklara katkı sağlayabilir.
Sekonder Nedenler (Sap Etkisi ve Sistemik Patofizyolojiler)
Tümöral olmayan diğer durumlarda da hiperprolaktinemi gelişebilir:
Klinik Belirtiler: Premenopozal Kadınlar
Hiperprolaktineminin klinik belirtileri bu grupta büyük ölçüde hipogonadizm ve bunun sonuçları olarak ortaya çıkar.
Menstrüel Disfonksiyon ve İnfertilite
En yaygın belirtiler adet düzensizlikleri (oligomenore veya amenore) ve infertilitedir (kısırlık). Artmış prolaktin, GnRH'nin pulsatil salınımını bozarak LH ve FSH seviyelerini düşürür. Semptomların şiddeti hiperprolaktineminin derecesi ile ilişkilidir:
- Hafif yükseklikler (20-50 ng/mL): Sadece yetersiz progesteron salgısına ve kısa luteal faza yol açarak düzenli adet gören kadınlarda bile kısırlığa neden olabilir.
- Orta dereceli yükseklikler (50-100 ng/mL): Oligomenore veya amenoreye yol açar.
- Şiddetli hiperprolaktinemi (>100 ng/mL): Belirgin östrojen eksikliği, sıcak basmaları, vajinal kuruluk ve disparoni (ağrılı cinsel ilişki) ile sonuçlanır.
Galaktore
Gebelik ve emzirme dışında memeden süt gelmesi görülebilir. Ancak premenopozal hastaların hepsinde galaktore bulunmayabilir ve izole galaktoresi olan hastaların önemli bir kısmında prolaktin seviyeleri normal saptanabilir.
Klinik Belirtiler: Erkekler
Erkeklerde hiperprolaktinemi de kadınlara benzer şekilde hipogonadotropik hipogonadizme yol açar.
Cinsel Disfonksiyon ve Fiziksel Değişimler
En belirgin semptomlar azalmış libido, erektil disfonksiyon ve infertilitedir (oligospermi veya azoospermi). Testosteron eksikliğine bağlı olarak zamanla kas kütlesinde azalma, enerji kaybı ve vücut kıllarında dökülme görülebilir. Erkeklerde meme dokusu östrojen ve progesteron tarafından önceden uyarılmamış olduğu için galaktore çok nadirdir, ancak jinekomasti izlenebilir.
Klinik İpucu (Geç Tanı): Erkekler cinsel disfonksiyon semptomlarını genellikle geç fark edip tıbbi yardıma geç başvurdukları için, hastalık çoğunlukla tümör çok büyüdüğünde (makroprolaktinoma) ve bası semptomları ortaya çıktığında teşhis edilir.
Klinik Belirtiler: Postmenopozal Kadınlar
Bu gruptaki hastalar yaşları gereği zaten hipogonadal ve östrojen eksikliği yaşadıkları için hiperprolaktinemi; adet düzensizliği veya galaktore gibi tipik semptomlara neden olmaz. Bu nedenle tanı genellikle bir tümör (laktotrof adenom) büyüyüp baş ağrısı veya görme bozukluğu gibi bası bulguları yarattığında ya da başka bir nedenle çekilen görüntülemelerde (manyetik rezonans görüntüleme (MRG)) tesadüfen konur.
Tümör Bası Semptomları (Kitle Etkisi)
Hiperprolaktinemi bir makroadenomdan (>1 cm) kaynaklanıyorsa, tümörün çevre dokulara yaptığı mekanik bası nedeniyle nörolojik ve oftalmolojik komplikasyonlar gelişebilir.
- Görme Bozuklukları: Tümörün optik kiazmaya (görme sinirlerinin çaprazlaştığı bölge) bası yapması sonucu tipik olarak bitemporal hemianopsi (görme alanının her iki dış kısmının kaybı) veya genel görme keskinliğinde azalma ortaya çıkar.
- Baş Ağrısı: Dura materin gerilmesi veya tümörün çevre yapılara (örn. kavernöz sinüs) büyümesi sonucu şiddetli baş ağrıları görülür.
- Diğer Komplikasyonlar: Normal hipofiz dokusunun sıkışmasına bağlı hipopituitarizm (diğer hipofiz hormonlarının eksikliği), kraniyal sinir felçleri (oftalmopleji), beyin omurilik sıvısı (beyin omurilik sıvısı (BOS)) rinoresi (burundan sıvı gelmesi) ve kitle içine ani kanama ile karakterize ölümcül olabilen hipofiz apopleksisi yer alır.
Kardiyometabolik ve Kemik Etkileri
Kemik Erimesi
Cinsiyet hormonlarının (östrojen ve testosteron) eksikliğine sekonder olarak, uzun süreli hiperprolaktinemi kemik mineral yoğunluğunu azaltarak osteopeni, osteoporoz ve artmış kemik kırığı riskine yol açar.
Metabolik ve Kardiyak Bozukluklar
Prolaktin yüksekliği doğrudan vücuttaki oreksijenik-anoreksijenik sistemleri etkileyerek hastaların iştahını artırır ve kilo alımına, obeziteye zemin hazırlar. Ayrıca insülin direnci ve dislipidemi (yüksek LDL, düşük HDL) gibi artmış kardiyometabolik risk faktörleriyle de yakından ilişkilidir. Hiperprolaktinemisi olan hastalarda subklinik (belirti vermeyen) sistolik/diastolik kardiyak disfonksiyonlar ve endotel fonksiyon bozuklukları da gözlemlenebilmektedir.
1. Prolaktin Ölçümü ve Doğrulanması
Tanı, serum prolaktin seviyesinin laboratuvar referans değerlerinin üzerinde olmasıyla konur (genellikle erkeklerde ve postmenopozal kadınlarda >20 ng/mL, premenopozal kadınlarda >30 ng/mL).
Çoğu durumda, aşırı damar yolu açma stresi (venipuncture) olmadan alınan tek bir kan örneği ile yapılan ölçüm tanıyı doğrulamak için yeterlidir; dinamik (uyarı) testlerin yapılmasına gerek yoktur. Yemekler prolaktin sekresyonunu hafifçe artırabileceğinden, ilk ölçülen prolaktin seviyesi sınırda veya hafif yüksekse (21-40 ng/mL) testin aç karnına ve hasta stressiz bir durumdayken tekrarlanması önerilir.
2. Sekonder ve Fizyolojik Nedenlerin Dışlanması
Hiperprolaktinemi doğrulandıktan sonraki adım, bunun tümör dışı (fizyolojik, farmakolojik veya sistemik) nedenlerden kaynaklanıp kaynaklanmadığını belirlemektir.
Tıbbi Öykü ve İlaç Sorgulaması
Gebelik durumu, prolaktini artırdığı bilinen ilaçların kullanımı (özellikle antipsikotikler, antidepresanlar, metoklopramid, verapamil, metildopa vb.), baş ağrısı, görme bozukluğu ve hipotiroidizm veya böbrek hastalığı semptomları dikkatle sorgulanmalıdır.
Fizik Muayene
Görme alanı defektleri (bitemporal hemianopsi), göğüs duvarında travma/lezyon ve hipotiroidizm veya hipogonadizm (kadınlarda vajinal kuruluk; erkeklerde testis boyutlarında küçülme, jinekomasti) belirtileri aranmalıdır.
Temel Laboratuvar Testleri
Üreme çağındaki kadınlarda gebeliği dışlamak için kesinlikle beta-hCG testi yapılmalıdır. Ayrıca primer hipotiroidizmi ekarte etmek için tiroid stimülan hormon (TSH) ve serbest T4, böbrek ve karaciğer yetmezliğini dışlamak için ise kan üre azotu (BUN), kreatinin ve karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT) istenmelidir.
3. Tanısal Tuzaklar (Klinik ve Laboratuvar Uyumsuzlukları)
Prolaktin ölçümünde yanlış tanıya veya gereksiz müdahalelere yol açabilecek iki önemli laboratuvar durumu vardır:
Hook (Kanca) Etkisi
Çok büyük bir makroprolaktinomada (>3 cm) aşırı yüksek prolaktin seviyeleri (>5000 ng/mL) testteki hem yakalayıcı hem de sinyal antikorlarını doyurarak, sonucun yanlışlıkla düşük (örn. 30-150 ng/mL) veya sadece hafif yüksek çıkmasına neden olabilir.
Bu durum, hastanın yanlışlıkla non-fonksiyone ve ameliyat edilmesi gereken bir adenom tanısı almasına yol açabilir. Tümör boyutuna göre beklenenden düşük prolaktin seviyeleri varsa, bu etkiyi ekarte etmek için serum örneği 1:100 oranında seyreltilerek (dilüsyon) test tekrarlanmalıdır.
Makroprolaktinemi
Prolaktin monomerlerinin genellikle İmmünoglobulin G (IgG) ile kompleks oluşturduğu büyük moleküllerdir. Dolaşımda ömürleri uzundur ancak hedef dokulara geçemedikleri için biyolojik olarak inaktiftirler.
Hastada hiperprolaktinemi saptanmasına rağmen hipogonadizm veya galaktore gibi beklenen klinik semptomlar yoksa makroprolaktinemiden şüphelenilmelidir. Gerçek monomerik prolaktin düzeyini saptamak için laboratuvardan polietilen glikol (PEG) presipitasyonu yapması istenmelidir.
4. Görüntüleme (MRG)
Eğer gebelik, ilaç kullanımı, hipotiroidizm ve böbrek yetmezliği gibi nedenler dışlanmışsa, hipofiz veya hipotalamus bölgesindeki olası kitleleri araştırmak için kontrastlı (gadolinyum) Hipofiz Manyetik Rezonans Görüntülemesi (MRG) çekilmelidir.
- İleri evre böbrek yetmezliği olanlarda gadolinyum toksisitesi riski nedeniyle MRG kontrastsız çekilir.
- Antipsikotik kullanan ve ilacı kesilemeyen hastalarda, prolaktin seviyesi >100 ng/mL (veya risperidon/paliperidon için >300 ng/mL) ise, ilaca bağlı yükseklikten ziyade eşlik eden bir adenomu ekarte etmek için yine MRG önerilir.
- MRG'de adenom veya herhangi bir lezyon saptanmazsa ve diğer tüm nedenler dışlandıysa hastalık "idiyopatik hiperprolaktinemi" olarak adlandırılır.
5. Kitle Saptandığında Yapılacak İleri Değerlendirmeler
Eğer MRG'de bir kitle (özellikle 1 cm'den büyük bir makroadenom) saptanırsa, multidisipliner bir yaklaşım gereklidir:
Görme Alanı Muayenesi
Tümör optik kiazmaya temas ediyor veya bası yapıyorsa, bir göz hastalıkları uzmanı tarafından formal görme alanı testi (örn. Humphrey perimetrisi) yapılarak bitemporal hemianopsi varlığı değerlendirilmelidir.
Diğer Hipofiz Hormonlarının Değerlendirilmesi
Kitlenin diğer sağlam hipofiz dokusuna bası yaparak hipopituitarizme (hormon eksikliğine) yol açıp açmadığını veya tümör tarafından başka hormonların da sentezlenip sentezlenmediğini anlamak için (ko-sekresyon) IGF-1, adrenokortikotropik hormon (ACTH), sabah kortizolü, LH ve FSH seviyeleri ölçülmelidir. Akromegali hastalarının yaklaşık %40-50'sinde eş zamanlı hiperprolaktinemi de olabileceği akılda tutulmalıdır.
1. Medikal Tedavi (Dopamin Agonistleri - İlk Seçenek)
Diğer birçok hipofiz tümörünün aksine, hem mikroprolaktinoma hem de makroprolaktinoma vakalarında ilk tedavi seçeneği cerrahi değil, medikal tedavidir. Tedavide, tümör hücrelerindeki D2 reseptörlerine bağlanarak prolaktin sentezini baskılayan ve tümör hücresini küçülten Dopamin Agonistleri (DA) kullanılır.
Kabergolin (Cabergoline)
Prolaktinoma tedavisinde tercih edilen birinci basamak ilaçtır. Haftada bir veya iki kez uygulanır. Prolaktin seviyelerini normale döndürmede ve tümör boyutunu küçültmede bromokriptinden daha etkili bulunmuştur. Ayrıca mide bulantısı gibi gastrointestinal yan etkileri daha azdır ve hastalar tarafından daha iyi tolere edilir.
Bromokriptin (Bromocriptine)
Her gün (genellikle günde iki kez) kullanılması gereken, daha eski bir ilaçtır. Kabergoline göre daha fazla mide bulantısı, baş dönmesi ve burun tıkanıklığı yapabilir. Ancak yıllara dayanan güvenlik verileri nedeniyle gebelik planlayan kadınlarda hala önemli bir tedavi seçeneğidir.
Kuinagolid (Quinagolide)
Ergot türevi olmayan, günde bir kez kullanılan ve genellikle bromokriptini tolere edemeyen hastalarda ikinci basamak olarak başvurulan bir alternatiftir.
Yan Etkiler ve İzlem: Dopamin agonistleri mide bulantısı, ortostatik hipotansiyon, yorgunluk ve nadiren dürtü kontrol bozukluklarına (hiperseksüalite, kompulsif alışveriş veya kumar oynama) neden olabilir. Yüksek dozda uzun süreli kabergolin kullanımı kalp kapakçıklarında (valvülopati) anormalliklere yol açabileceğinden, yüksek doz alan hastalara belirli aralıklarla ekokardiyografi (EKO) yapılması önerilir.
2. Cerrahi Tedavi (Transsfenoidal Cerrahi)
Cerrahi müdahale genellikle dopamin agonistlerine yanıt vermeyen veya bu ilaçları kullanamayan hastalar için saklanan ikinci basamak tedavidir.
- Dopamin agonistlerine dirençli olan (maksimum tolere edilebilir dozlara rağmen prolaktin seviyelerinin düşmediği veya tümörün %50'den fazla küçülmediği) veya ilaçları ciddi yan etkiler nedeniyle tolere edemeyen hastalarda cerrahi tercih edilir.
- İlaç tedavisine rağmen ilerleyen görme alanı defektlerinde, gebelik öncesinde dev adenomları küçültmek amacıyla veya hipofiz apopleksisi (tümör içi kanama) gibi acil durumlarda da cerrahiye başvurulur.
3. Radyoterapi ve İleri Medikal Tedaviler
Radyoterapi
Hem medikal tedaviye hem de cerrahiye yanıt vermeyen, nüks eden veya hızla büyüyen agresif/malign makroprolaktinomalar için nadiren kullanılan üçüncü basamak tedavidir.
Kemoterapi ve Alternatif Ajanlar
Klasik tedavilere dirençli çok agresif prolaktinomalarda ve hipofiz karsinomlarında, alkilleyici bir ajan olan temozolomid standart bir kemoterapi seçeneğidir. Bununla birlikte, dirençli vakalarda somatostatin analogları (örn. pasireotid) veya östrojen reseptör modülatörleri (tamoksifen) gibi ilaçların kullanımı da araştırılmaktadır.
4. İlaca Bağlı ve Sekonder Hiperprolaktinemi Tedavisi
Tümör kaynaklı olmayan durumlarda yaklaşım, altta yatan nedenin çözülmesidir.
İlaca Bağlı Durumlar (Antipsikotikler)
Hastanın kullandığı antipsikotik veya antidepresan gibi ilaçlar prolaktini artırıyorsa, psikiyatrist ile görüşülerek ilacın kesilmesi veya prolaktin üzerinde daha az etkisi olan alternatif bir ilaca (örn. aripiprazol) geçilmesi önerilir.
Eğer psikiyatrik ilaç kesinlikle bırakılamıyorsa, hastalardaki hipogonadizmi ve kemik erimesini önlemek için dopamin agonisti yerine östrojen veya testosteron (cinsiyet hormonu replasmanı) verilmesi tercih edilir; zira dopamin agonistlerinin eklenmesi hastanın psikozunu alevlendirebilir.
Sistemik Hastalıklar
Primer hipotiroidizm kaynaklı vakalarda levotiroksin ile tiroid hormonlarının düzeltilmesi, prolaktin seviyelerini normale döndürür.
5. Gebelik ve Asemptomatik Durumlarda Yaklaşım
Gebelik Planlayanlar ve Gebelik Süreci
Dopamin agonisti ile prolaktin seviyeleri normalleştiğinde doğurganlık genellikle geri döner (hastaların %85'inden fazlasında gebelik elde edilebilir). Gebelik doğrulandığında:
- Mikroprolaktinoma: İlacın hemen kesilmesi önerilir.
- Makroprolaktinoma: Gebelik sırasında tümörün büyüme ve görme sinirine bası yapma riski yüksek olduğundan, hasta yakın takibe alınır ve gerekirse gebelik boyunca ilaca devam edilebilir.
Asemptomatik Hastalar ve İlacı Kesme (Withdrawal)
Gebelik istemeyen, galaktoresi rahatsız edici olmayan ve sadece mikroadenoma bağlı adet düzensizliği/hipogonadizm yaşayan hastalarda dopamin agonisti yerine direkt olarak oral kontraseptifler (doğum kontrol hapları) verilerek kemik kaybı önlenebilir.
Ayrıca idiyopatik (nedeni bilinmeyen) veya mikroadenoma bağlı hiperprolaktinemilerde, dopamin agonisti ile en az 2 yıl boyunca başarılı bir tedavi sürdürüldüyse ve MRI'da tümör gözlenmiyorsa, yakından takip şartıyla ilaç tedavisinin yavaşça kesilmesi denenebilir.