Yükleniyor…
Cushing hastalığına (hipofizer kaynaklı adrenokortikotropik hormon (ACTH) bağımlı Cushing sendromu) yol açan kortikotrop adenomların yaklaşık %40'ında, ubikuitin-spesifik proteaz 8 (USP8) geninde somatik missense mutasyonlar saptanır. Bu mutasyonlar genin ekson 14'ündeki "hotspot" (sıcak nokta) bölgesinde kümelenir ve diğer hipofiz tümörlerinde görülmez.
Normal fizyolojide USP8, proteinlerin yıkımını engelleyen bir "deubikuitinaz" enzimidir. İnhibitör bir protein olan 14-3-3 proteini, USP8'e bağlanarak onu kontrol eder. USP8 mutasyonları bu bağı bozar ve enzimin kontrolsüz artışına (kazanım mutasyonu/gain-of-function) neden olur.
Kontrolsüz deubikuitinaz aktivitesinin en önemli hedefi Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR)'dür. Normalde lizozomda yıkılması gereken EGFR, aşırı aktif USP8 tarafından deubikuitinize edilir (ubikuitin etiketleri sökülür).
Yıkılmaktan kurtulan EGFR hücre zarına geri döner (recycling). Aşırı EGFR sinyali; POMC mRNA transkripsiyonunu, kortikotrop hücre proliferasyonunu ve ACTH sekresyonunu doğrudan uyarır. Sonuç olarak USP8 mutasyonlu adenomlar, wild-type tümörlere kıyasla daha yüksek EGFR ekspresyonuna sahiptir.
Pasireotid, Somatostatin Reseptör Tip 5'e (SSTR5) yüksek afinite gösteren bir analoğudur. USP8 mutasyonu taşıyan kortikotrop adenomların, mutasyon taşımayan adenomlara kıyasla SSTR5 ekspresyonunu çok daha yüksek düzeylerde sergilediği gösterilmiştir.
Tümör yüzeyinde ana hedefin (SSTR5) bu denli yoğun bulunması, ilacın farmakodinamik etkinliğini artırır. İn vitro testlerde, USP8 mutasyonlu hücrelerdeki ACTH sekresyonunun, pasireotid tedavisi ile çok daha yüksek oranda inhibe edildiği kanıtlanmıştır.
USP8 mutasyonu, EGFR yolağının aşırı çalışmasına neden olarak ACTH üretme kapasitesini artırırken, eş zamanlı olarak hücre yüzeyindeki SSTR5 miktarını da (up-regülasyon) belirgin şekilde artırır. Ancak, in vitro ortamda net olarak gösterilen bu yüksek pasireotid duyarlılığının, in vivo (klinik pratikte) mutasyonsuz olanlara göre kesin üstünlük sağlayıp sağlamadığının doğrulanması için süregelen klinik çalışmaların sonuçlarına ihtiyaç duyulmaktadır.
Bu branşla ilgili çıkmış tüm YDUS soruları ve çözümlü vaka analizleri Premium abonelere özel.