Hepatosellüler Karsinom (HCC): Etiyoloji, Tanı, Evreleme ve Tedavi

Hepatosellüler karsinom (HCC), primer karaciğer kanserlerinin yaklaşık %75'ini oluşturur. Karaciğer ve intrahepatik safra yolu kanserleri dünyada en sık tanı alan 6. kanserdir (2020'de yaklaşık 900.000 yeni olgu) ve kansere bağlı ölümlerde 3. sıradadır (2020'de 830.000'den fazla ölüm). Beş yıllık genel sağkalım %18–22 dolayındadır; erkeklerde kadınlardan 3–5 kat daha sık görülür.

HCC'yi diğer solid tümörlerden ayıran iki özellik vardır: çoğu hastada tümör hasta bir karaciğerin üzerinde gelişir — bu yüzden tedaviyi tümör kadar karaciğer rezervi de belirler — ve vasküler dönüşümü o kadar tipiktir ki yüksek riskli hastada tanı biyopsisiz, yalnız dinamik görüntülemeyle konabilir.

En büyük risk faktörü sirozdur: Batı'da HCC hastalarının %85–95'inde arka planda siroz vardır; HBV'nin yaygın olduğu Doğu'da bu oran %60 dolayındadır, çünkü HBV sirozsuz karaciğerde de tümör yapabilir.

Diğer zeminler: herediter hemokromatoz, alfa-1 antitripsin eksikliği, primer biliyer kolanjit ve otoimmün hepatit sirozu.

Klinik Tablo ve Paraneoplastik Sendromlar

• Erken evre tümör asemptomatiktir — sürveyansın varlık nedeni budur. İleri olguda sağ üst kadran ağrısı, kilo kaybı, erken doyma, kaşeksi ve ele gelen kitle.
• Sirozlu hastada ani dekompanzasyon (yeni asit, sarılık, varis kanaması, ensefalopati) çoğu kez tümörün venöz invazyonunu düşündürmelidir. Rüptür: akut şiddetli karın ağrısı, hipotansiyon, hemoperitoneum.
• Hipoglisemi: olguların <%5'inde, tümörün IGF-II salgılamasıyla. Eritrositoz: tümörün eritropoetin salgılaması (yüksek EPO hastaların %23'ünde; klinikte anemi yine de daha sık). Hiperkalsemi, sulu ishal ve deri bulguları (Leser-Trélat, pityriasis rotunda, akantozis nigrikans).

Süregelen nekroz, inflamasyon ve rejenerasyon döngüsü hücre bölünmesini hızlandırır ve somatik değişiklikleri biriktirir. Sirotik karaciğerde bu birikim, histolojik olarak izlenebilen basamaklı bir yol izler; her basamakta hem hücre hem de damar yatağı değişir.

▶ Tekrar oynat

• Düşük dereceli displastik nodül: atipisiz, klonal hepatosit topluluğu; retikülin ve portal alanlar korunur. HCC ile güçlü ilişkisi gösterilmemiştir.
• Yüksek dereceli displastik nodül (HGDN): sirozda %11–40 sıklıkta; çoğu 0,5–1,5 cm. Nükleer yoğunluk normalin iki katından fazla, hücre plakaları odak olarak ≥3 hücre kalınlığında, retikülin odak kaybı ve psödoasiner yapılar. Eşleşmemiş (unpaired) arterler ilk kez burada belirir.
• Erken HCC (sınırları belirsiz): ≤2 cm, çok iyi diferansiye, kapsülsüz. HGDN'den ayıran ölçüt stromal invazyondur — tümör hücrelerinin portal alanlara ya da septalara girmesi; tümör-stroma sınırında duktüler reaksiyonun kaybı (CK7) bunu doğrular. Tümör arterleri henüz yetersiz olduğundan görüntülemede sıklıkla hipovaskülerdir.
• İlerlemiş HCC (belirgin nodüler): belirgin sınır, sıklıkla gerçek kapsül, portal alanların tamamen kaybı, gelişmiş eşleşmemiş arterler, mikrovasküler invazyon ve yaygın sinüzoidal kapillarizasyon (CD34 ile yaygın boyanma).
• Nodül içinde nodül: HGDN içinde erken HCC odağı ya da iyi diferansiye HCC içinde daha az diferansiye alt nodül — basamaklı karsinogenezin doğrudan morfolojik kanıtı.

Sık Somatik Değişiklikler

Fibrolameller Karsinom

Primer karaciğer kanserlerinin yaklaşık %1'i; sirozu ya da viral hepatiti olmayan gençlerde (5–35 yaş, ortalama 26), iki cinsiyette eşit sıklıkta. Hastaların %90'ında AFP normaldir. Mitokondriden zengin, eozinofilik granüler sitoplazmalı büyük hücreler paralel hiyalinize fibröz lamellerle ayrılır; HepPar1, GPC3, arginaz-1 ve pCEA'nın yanında CK7, EMA ve CD68 pozitiftir. Patogenetik sürücü, kromozom 19'daki yaklaşık 400 kb'lık delesyonun yarattığı DNAJB1–PRKACA füzyonudur: ısı şok proteini DNAJB1'in promotörü ve ilk ekzonu, protein kinaz A'nın katalitik alt birimiyle birleşir. Füzyon olguların neredeyse tamamında vardır ve diğer karaciğer tümörlerinde görülmez.

Biyopside tanıyı Hep Par 1, arginaz-1, glipikan-3 (GPC3) ve poliklonal CEA (kanaliküler boyanma) destekler.

Sürveyansın amacı tümörü küratif tedavinin hâlâ mümkün olduğu evrede, ≤2 cm'de yakalamaktır.

▶ Tekrar oynat

Kime?

• Siroz: etiyolojiden bağımsız tüm Child-Pugh A ve B hastaları; Child-Pugh C'de yalnız nakil adayları.
• Sirozsuz kronik HBV: ailede HCC, Afrika kökeni, endemik ülkeden (HBV prevalansı ≥%2) gelen >40 yaş erkek ve >50 yaş kadın, PAGE-B ≥10, HDV koenfeksiyonu, HIV koenfeksiyonlu erkek (≥18 yaş) ve kadın (≥40 yaş). HBsAg kaybı sağlansa da siroz, aile öyküsü ya da kayıp anında yaş sınırının üstünde olmak sürveyansı sürdürür.
• HCV: DAA ile kalıcı virolojik yanıt (SVR) sağlansa da tedavi öncesi F3 fibrozis ya da sirozu olan hastada risk sürer; sürveyans devam eder.

Nasıl ve neden 6 ay?

• 6 ayda bir ultrasonografi ± AFP. Aralığın gerekçesi tümörün hacim ikilenme süresidir: 6 aylık izlem yıllık izleme göre daha çok erken evre tümör yakalar ve sağkalımı uzatır (medyan 45'e karşı 30 ay); 3 aylık izlem ek yarar sağlamaz.
• Erken evre tümörde tek başına ultrasonografi (USG)'nin duyarlılığı %45–47; AFP eklenince %63–64.
• AFP: değerlendirmeyi tetikleyen eşik 20 ng/mL; 10–20 ng/mL'de duyarlılık ~%60, özgüllük ~%80; >200 ng/mL yüksek özgüllük taşır. Erken evre HCC'lerin %20'sinden azında yüksektir.
• Yardımcı belirteçler: DCP (PIVKA-II), AFP-L3 ve bunları cinsiyet ve yaşla birleştiren GALAD skoru.

Nodül saptanınca

• <1 cm: dinamik görüntüleme ya da biyopsi için küçüktür. AFP normalse 3–6 ay arayla iki kez USG; kaybolur ya da <1 cm kalırsa rutin izleme dönülür. ≥1 cm'ye ulaşırsa, yeni ≥1 cm nodül çıkarsa ya da AFP yükselirse dinamik görüntüleme.
• ≥1 cm: doğrudan çok fazlı dinamik kontrastlı bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ya da kontrastlı USG (CEUS).

Yüksek riskli hastada HCC'nin biyopsisiz tanınabilmesinin nedeni, karsinogenez boyunca değişen kan akımıdır. Normal karaciğer kanının %70–80'ini portal venden (oksijenin yaklaşık yarısı), %20–30'unu hepatik arterden alır. Nodül ilerledikçe eşli portal alanlar kaybolur, eşleşmemiş tümör arterleri ve kapillarize sinüzoidler gelişir; ilerlemiş HCC'nin kanı %90–100 arteriyel olur.

▶ Tekrar oynat

• Halka biçiminde olmayan arteriyel faz hiperenhansmanı (APHE): geç arteriyel fazda kontrast tümöre arterden ulaşır; parankim henüz portal kontrast almadığından tümör parlak görünür.
• Washout: portal venöz ve gecikmiş fazda parankim portal venden kontrast alarak pik yapar; tümörde portal kanlanma olmadığı ve anormal kapiller yatak kontrastı hızla temizlediği için tümör çevresine göre koyu kalır.
• Kapsül: gecikmiş fazda kontrastlanan çevresel halka.

LI-RADS

Yalnız yüksek riskli hastaya uygulanır: siroz, kronik HBV ya da HCC öyküsü olan ≥18 yaş. Çocukta ve vasküler sirozda (Budd-Chiari, kardiyak siroz) kullanılmaz.

LR-5 kuralı (BT/MRG): nodül ≥1 cm ve APHE gerekir. 10–19 mm'de APHE'ye ek olarak şu üç majör özellikten en az ikisi: periferik olmayan washout, kapsül, eşik büyüme (≤6 ayda ≥%50 boyut artışı) — ya da yalnız washout. ≥20 mm'de APHE + bu özelliklerden en az biri.

Biyopsi

• Sirozlu ve yüksek riskli hastada LR-5 için gerekmez.
• Endikasyonlar: sirozsuz karaciğerde kitle, LR-4 ve LR-M gibi kesinleşmeyen lezyonlar, nakil listesine alınacak LR-4.
• İğne yolu boyunca tümör ekimi yaklaşık %2,7 (%95 GA 1,8–4,0); sirozda majör komplikasyon (hemoperitoneum, hipotansiyon) %1,5–2,6.

HCC'de evre yalnız tümörden ibaret değildir: tümör yükü, karaciğer rezervi ve performans durumu (ECOG) birlikte değerlendirilir. BCLC sistemi bu üç ekseni birleştirip her evreye bir tedavi eşler.

▶ Tekrar oynat

Child-Pugh

A (5–6 puan): 1 yıllık sağkalım %100, 2 yıllık %85 · B (7–9): %80 ve %60 · C (10–15): %45 ve %35.

ALBI skoru

Child-Pugh'un öznel ve diüretikle değişebilen bileşenlerini (asit, ensefalopati) dışarıda bırakan, yalnız iki laboratuvar değerine dayanan nesnel model:

ALBI = (log₁₀ bilirubin [µmol/L] × 0,66) + (albümin [g/L] × −0,0852)

• Grade 1: ≤ −2,60 · Grade 2: −2,60 ile −1,39 arası · Grade 3: > −1,39.
• Görece homojen Child-Pugh A grubunu kendi içinde ayırabilmesi, rezeksiyon ve lokorejyonel tedavi kararında üstünlüğüdür.

A. Cerrahi Rezeksiyon

• İdeal aday: soliter tümör, Child-Pugh A, normal bilirubin ve klinik olarak belirgin portal hipertansiyon (CSPH) yokluğu. CSPH, hepatik venöz basınç gradyanı (HVPG) ≥10 mmHg'dir; trombosit <100.000/µL, splenomegali ya da özofagus varisi onu düşündürür. CSPH ya da Child-Pugh B, rezeksiyon sonrası dekompanzasyon ve ölüm riskini belirgin artırır.
• Kalıntı karaciğer (FLR): sirozsuz karaciğerde %20–25 yeterli; kemoterapi hasarlı karaciğerde ≥%30; kompanse sirozda ≥%40. Yetersizse rezeksiyondan önce portal ven embolizasyonu (PVE) sağlam lobda hipertrofi yaratır; PVE'nin TACE ile birleştirilmesi hipertrofiyi ve sağkalımı artırır.

B. Karaciğer Nakli

• Hem tümörü hem de onu doğuran sirotik karaciğeri tedavi eden tek yöntemdir.
• Milan kriterleri: tek tümör ≤5 cm ya da her biri ≤3 cm en fazla 3 nodül; makrovasküler invazyon ve ekstrahepatik yayılım yok. Milan içinde 4 yıllık sağkalım %75 (Mazzaferro 1996), 5 yıllık %60–75, nükssüzlük %83–92; 10 yıllık genel sağkalım %61,5, nüks %13,3.
• UCSF kriterleri: tek tümör <6,5 cm ya da ≤3 tümör (her biri <4,5 cm, toplam çap <8,5 cm); genel sağkalım Milan ile benzer.
• Downstaging: Milan dışındaki tümörün TACE, TARE ya da RFA ile Milan içine çekilmesi. Başarılı downstaging sonrası 10 yıllık sağkalım %52,1, nüks %20,6 (başarısız ya da yapılmayan grupta %43,3 ve %41,1).

C. Termal Ablasyon

• En yüksek tam nekroz (%90–99) ≤3 cm (ya da <4 cm) 1–2 lezyonda elde edilir; 4–5 cm üzerinde tam nekroz sağlanamaz, lokal nüks %40'lara çıkar ve tek başına önerilmez.
• RFA: elektrottan verilen yüksek frekanslı akım iyon sürtünmesiyle dokuyu >60 °C'ye ısıtır → koagülasyon nekrozu. ≥3 mm'lik damara komşu lezyonda akan kan ısıyı taşır (ısı emici etkisi) ve tam nekroz %88'den %47'ye düşer.
• MWA: elektromanyetik dalga su moleküllerini titreştirir; birden fazla antenle eşzamanlı uygulanabilir, süresi RFA'nın %20–30'u kadardır, daha yüksek sıcaklığa ulaşır ve ısı emici etkisinden daha az etkilenir.
• Milan içindeki RFA hastalarında 3 yıllık sağkalım %67–91, 5 yıllık %40–77. Beş yıllık lokal nüks düşüktür (%3–11,4) ama uzak intrahepatik nüks 5 ve 10 yılda %75 ve %81'e ulaşır — sorun ablasyon alanı değil, hasta karaciğerin kendisidir.

D. Transarteriyel Tedaviler (TACE ve TARE)

İkisi de tümörün kanını hepatik arterden, sağlam parankimin ise ağırlıkla portal venden almasından yararlanır.

▶ Tekrar oynat

• TACE: tümörü besleyen arter dalına kemoterapi (doksorubisin, epirubisin ya da sisplatin) ± Lipiodol verilir, ardından damar partiküllerle tıkanır (DEB-TACE'de ilaç salan mikroküreler). İskemi ile yüksek lokal ilaç yoğunluğu birlikte nekroz yaratır. BCLC B'nin standart tedavisidir.
• TACE kontrendikasyonları: kesin — ana portal ven trombozu (Vp3/Vp4), dekompanze siroz (Child-Pugh C ya da B >8 puan; sarılık, belirgin ensefalopati, dirençli asit, hepatorenal sendrom), bilirubin >3 mg/dL. Göreli — bilirubin 2–3 mg/dL, AST >100 U/L, laktat dehidrogenaz (LDH) >425 U/L, aktif enfeksiyon/kolanjit, tedavisiz yüksek riskli varis, önceden TIPS.
• TARE (SIRT): itriyum-90 yüklü cam ya da reçine mikroküreler (~32 µm) tümörün mikrodamar yatağına takılır ve büyük damarı tıkamadan beta radyasyonuyla nekroz yaratır. Bu yüzden ana portal ven tümör trombozu TARE için kontrendikasyon değildir.
• TARE kontrendikasyonları: kesin — Tc-99m MAA taramasında akciğere ≥30 Gy şant ya da düzeltilemeyen gastrointestinal akım, karaciğere önceki eksternal radyoterapi. Göreli — bilirubin >2 mg/dL, asit, Child-Pugh C.
• Embolizasyon sonrası sendrom: TACE'de %60–80, TARE'de %20–70, RFA'da %36. Sağ üst kadran ağrısı, ateş, bulantı-kusma, halsizlik, ileus, transaminaz ve bilirubin yükselmesi; 3–4 gün sürer, 7–10 günde düzelir.
• SBRT ablasyona ya da embolizasyona anatomik olarak uygun olmayan lezyonda, HAIC ise özellikle Asya kılavuzlarında yüksek intrahepatik yük ya da majör vasküler invazyonda seçenektir.

E. Sistemik Tedavi

İleri evrede (BCLC C) ya da lokorejyonel tedaviye dirençli, karaciğer rezervi korunmuş hastada ilk seçenektir. Birinci basamağın temeli immün kontrol noktası blokajıdır; anti-VEGF bileşeni hem anjiyogenezi hem de tümörün immün baskılayıcı mikroçevresini hedefler.

▶ Tekrar oynat

• Bevacizumab öncesi varis taraması: kanama riski nedeniyle son 6 ay içinde endoskopi yapılmış olmalı, kanama riski taşıyan varisler önceden tedavi edilmelidir.
• İmmünoterapinin kontrendike olduğu hastada (ağır otoimmün hastalık, nakil öyküsü) lenvatinib ya da sorafenib.

F. Nüks Önleme ve Yanıt Değerlendirmesi

• Rezeksiyon ya da ablasyon sonrası 5 yıllık nüks %50–70'tir. Aktif HBV/HCV'de antiviral tedavi yeni tümör oluşumunu ve dekompanzasyonu azaltır.
• Adjuvan atezolizumab + bevacizumab (IMbrave050): ilk ara analizde nükssüz sağkalımı artıran ilk faz III çalışmaydı; ancak uzatılmış takipte nükssüz ve genel sağkalım avantajı sürmedi, toksisite arttı. Bu nedenle küratif tedavi sonrasında rutin adjuvan kullanımı önerilmez.
• Lokorejyonel ve antianjiyojenik tedaviden sonra tümör boyutu değişmeden nekroza gidebildiğinden klasik RECIST yanıtı küçümser. mRECIST yalnız arteriyel fazda kontrastlanan canlı tümörü ölçer; LI-RADS Tedavi Yanıtı (LR-TR) tedavi edilen nodülü canlı, canlı değil ve şüpheli olarak sınıflar.