Sarkoidoz

Kimde, ne sıklıkta?

• • Prevalans: ABD’de ~60/100.000; dünyada Tayvan’da 2,2/100.000’den İsveç’te 160/100.000’e uzanan geniş bir aralık. Yıllık insidans Doğu Asya’da 0,5–1,3, İskandinavya’da 11,5/100.000.
• • Cinsiyet: Kadınlarda yaklaşık iki kat sık. Kadınlar daha ileri yaşta tanı alır; göz, cilt ve ekstratorasik lenf nodu tutulumu ile Löfgren sendromu kadınlarda daha sık, kardiyak tutulum erkeklerde daha sık bildirilmiştir.
• • Yaş: Tipik olarak 20–60 yaş. Klasik “genç erişkin hastalığı” imgesinin aksine güncel pratikte olguların yarıdan fazlası 40 yaşın üzerinde tanı alır.
• • Etnik köken: ABD’de Siyahilerde yaşam boyu risk %2,4 (Beyazlarda %0,85); hastalık daha erken, daha akut ve daha ağır seyreder.
• • Yaşlı hasta (>65): Akut prezantasyon nadirdir; ekstrapulmoner ve oküler tutulum ile ileri radyolojik evre tanıda daha sık, prognoz daha kötüdür.

Kanıtlanmış çevresel ve iyatrojenik ilişkiler

• • Mesleki maruziyet (2000–2025 meta-analizi): Silika, pestisitler, küf/rutubet ve Dünya Ticaret Merkezi tozu pulmoner sarkoidoz riskini artırıyor; duyarlılık analizinde en sağlam ilişki küf ve WTC tozu için, silika ilişkisi yüksek kaliteli çalışmalarda zayıflıyor.
• • Mikrobiyal izler: Cutibacterium acnes ve mikobakteriyel antijenler granülomlarda gösterilmiştir; bağırsak ve akciğer mikrobiyotası değişiklikleri ilişkili bulunmuştur. Neden mi sonuç mu olduğu henüz belirsizdir.
• • İlaç ile tetiklenen sarkoid benzeri reaksiyon: İmmün kontrol noktası inhibitörleri, anti-TNF ajanlar, interferonlar ve antiretroviral tedavi (immün rekonstitüsyon) granülomatöz tablo başlatabilir.

Atipik pulmoner formlar

• • Nodüler sarkoidoz (%2–4): Periferik, çoğul pulmoner kitleler; neredeyse daima mediastinal LAP eşlik eder. Metastazı taklit eder.
• • Nekrotizan sarkoid granülomatozis: Plevraya uzanan konsolidasyon; histolojide sade nekroz ama çevrede tipik granülomlar. Prognoz ve tedavi endikasyonu klasik sarkoidozdan farklı değil.
• • Plevral efüzyon (<%3): Lenfosit baskın eksüda, laktat dehidrogenaz (LDH) yükselmez; çoğu kez başka bir nedene bağlıdır. Nadiren şilotoraks.

YÇBT’de sarkoidozu düşündüren bulgular

• • Perilenfatik dağılımlı 2–5 mm mikronodüller: Peribronkovasküler interstisyum, kostal plevra ve interlober fissürler boyunca “boncuklanma”. Üst-orta zon baskın.
• • Galaksi belirtisi: Büyük nodül ya da konglomere kitlenin çevresinde mikronodül halesi — sarkoidoz için yüksek düzeyde düşündürücü.
• • Simetrik hiler/mediastinal LAP ve “şekerleme” (icing) kalsifikasyonu: Endemik mantar bölgesinde parankimde kalsifiye nodül olmadan nodal kalsifikasyon sarkoidozu destekler.
• • Fibrotik evre: Üst lob peribronkovasküler fibroz, traksiyon bronşiektazisi, konglomere kitleler, büller; boşluklarda aspergilloma (hemoptizi nedeni).
• • Nadir: Ters hale (atol, peri halkası) belirtisi, plevral kalınlaşma, pnömotoraks.

• • Öykü: Mesleki ve çevresel maruziyet (silika, berilyum, kuş/küf → hipersensitivite pnömonisi), TB teması, endemik mantar bölgesi, ilaçlar (immün kontrol noktası inhibitörü, anti-TNF, antiretroviral), malignite öyküsü, tekrarlayan infeksiyon (CVID).
• • Laboratuvar: Tam kan sayımı, karaciğer testleri (ALP yüksekliği hepatik tutulumu düşündürür), BUN, kreatinin, glukoz, elektrolitler, serum kalsiyumu.
• • EKG: Herkese. AV blok, sık VES, supraventriküler taşikardi veya sinüs arresti hızlı kardiyak değerlendirme gerektirir.
• • Göz muayenesi: Herkese; üveit asemptomatik olabilir.
• • TB dışlama: Endemik bölgede tüberkülin deri testi ya da IGRA. Sarkoidozda deri testi yanıtı baskılanır, bu yüzden pozitif test ciddiye alınır.
• • Seçilmiş hastada: HIV, immün yetmezlik taraması; klinik şüphede ANCA (yanlış pozitiflik nedeniyle rutin değil); kemik ve kalsiyum riski olanlarda 25-OH ve 1,25-(OH)₂ D vitamini.

• • Stereotipik sendromlar: Löfgren sendromu (infeksiyon dışlandıktan sonra), Heerfordt sendromu, bilateral hiler LAP ile birlikte lupus pernio.
• • Asemptomatik bilateral hiler LAP (evre I): ATS kılavuzu biyopsi ile yakın izlem arasında eşdeğerlik tanımlar; karar hastayla birlikte verilir. 556 hastalık derlemede biyopsi %85 sarkoidoz, %11 tanısız, %1,9 başka tanı (en sık TB ve lenfoma) getirdi. Semptom, sitopeni ya da anormal fizik muayene alternatif tanı olasılığını artırır.
• • Çoklu organda düşündürücü bulgu: Klinik sarkoidoz tanı skoru ≥10 olan hastalarda (olguların ~%10’u) özgüllük %99’un üzerinde; yalnızca ANCA vaskülitleri, kronik berilyum hastalığı ve CVID granülomatozunu ayıramaz.

• • Bilinen sarkoidozda: Tanıda herkese öykü + 12 derivasyonlu EKG; ardından yılda bir klinik değerlendirme ve EKG. Bulgu yoksa ileri görüntüleme gerekmez.
• • Sarkoidoz bilinmiyorken: <60 yaşta açıklanamayan senkop ya da yeni gelişen ileti hastalığı (Mobitz II veya tam AV blok); ani kardiyak ölümden dönme ya da tipik çıkış yolu/fasiküler VT ve koroner hastalıkla açıklanamayan sürekli VT; açıklanamayan dilate, restriktif veya aritmojenik kardiyomiyopati.
• • İleri görüntüleme: Semptom, EKG, Holter veya ekokardiyografide anormallik varsa kardiyak MR (geç gadolinyum tutulumu — skar) ve/veya kardiyak FDG-PET (aktif inflamasyon; özel diyet hazırlığı ile). İkisi birbirini tamamlar.

• • İmmünsüpresyon: Klinik tutulum (kalp yetersizliği, LV disfonksiyonu, AV blok, ventriküler aritmi) + FDG-PET’te ya da histolojide aktif inflamasyon varsa önerilir (Grade 2C). Asemptomatik, LVEF ve RVEF normal hastada karar bireyselleştirilir.
• • Sekonder korunma ICD: Sürekli VT, VF ya da ani kardiyak arrest sonrası.
• • Primer korunma ICD: LVEF ≤%35, ani başlangıçlı senkop veya görüntülemede belirgin skar (CMR’de anlamlı geç gadolinyum tutulumu ya da FDG-PET’te perfüzyon-metabolizma uyumsuzluğu) varsa (Grade 2C).
• • Yüksek dereceli AV blokta: Yalnız pacemaker yerine ICD işlevli cihaz önerilir (Grade 2C).
• • Bu ölçütlerin hiçbiri yoksa elektrofizyolojik çalışma için yönlendirmek makuldür. Son evre kalp yetersizliğinde kalp nakli bir seçenektir.

Ne zaman düşünülür, nasıl doğrulanır?

• • İpuçları: Fonksiyon kaybıyla orantısız dispne, DLCO’da orantısız düşüş, egzersizde desatürasyon, BNP yüksekliği, EKG’de sağ ventrikül yüklenmesi, BT’de genişlemiş pulmoner arter.
• • Basamaklar: Transtorasik ekokardiyografi ile PH olasılığı belirlenir; sağ kalp kateterizasyonu eşiği bu hastalarda daha düşüktür, çünkü prekapiller ve postkapiller (kardiyak sarkoidoz) fenotipi ayırmak tedaviyi değiştirir.
• • Eşlik edenler: OSA olasılığı varsa polisomnografi, yoksa gece oksimetrisi. OSA sarkoidozda obez olmayan ve tedavi almamış hastalarda bile genel popülasyondan sık bildirilmiştir.

Tedavi ilkeleri

• • PH ve sarkoidoz deneyimi olan merkezde, multidisipliner yönetim.
• • Anti-inflamatuvar deneme: Aktif granülomatöz inflamasyon, granülomun damar basısı ya da FDG-PET’te aktivite varsa yeni ya da artırılmış anti-inflamatuvar tedavi önerilir (Grade 2C); tercih TNF-α inhibitörü (infliksimab), alternatif düşük doz prednizon (0,1–0,2 mg/kg/gün) + metotreksat.
• • Baskın fenotipe göre PH’ye özgü tedavi; vazoreaktivite testi rutin yapılmaz (vazoreaktif PAH nadirdir).
• • Kötü prognoz göstergeleri: WHO fonksiyonel sınıf IV, grafi evre IV, DLCO <%35, 6 dakika yürüme <300 m, mPAP >35 mmHg, PVR >3 Wood, sağ atriyal basınç >15 mmHg. WHO sınıf III–IV PH ve evre IV hastalık akciğer nakli için sevk nedenidir.

Tedaviyi gündeme getiren bulgular

• • Evre IV hastalık, özellikle süren inflamasyonla birlikte ilerleyen orta-ağır fibrozis
• • FVC, FEV₁ ve DLCO’da belirgin düşüklük ya da test değişkenliğiyle açıklanamayan düşüş (FVC, TLC veya DLCO’da ≥%10)
• • İstirahatte veya egzersizde oksijen satürasyonunda ≥%4 düşüş
• • İnterstisyel opasitelerde ilerleme; egzersiz kapasitesinde belirgin azalma
• • Yaşam kalitesini anlamlı bozan, tedavi riskini aşan semptom yükü

• • Başlamadan önce: Tam kan, albümin, transaminazlar, ALP, bilirubin, kreatinin; risk varsa HBsAg, anti-HBc, anti-HCV. TB ve strongiloidiyaz gibi immünsüpresyonla alevlenecek infeksiyonları değerlendir.
• • Kontrendikasyon: Gebelik ve emzirme (planlanan gebelikten en az 3 ay önce kes), sarkoidoz dışı karaciğer hastalığı veya ALT/AST >2× normal, kronik HBV/HCV, kreatinin klirensi <30 mL/dk, bırakılmayan alkol kullanımı; plevral efüzyon/asit göreceli kontrendikasyon. Sarkoidoza bağlı karaciğer enzim yüksekliği MTX’e engel değildir.
• • Doz: Haftada 15 mg; gastrointestinal sistem (GİS) yakınmasında 7,5 mg’dan başlayıp 1–2 haftada 2,5 mg artır. Kısmi yanıtta 20–25 mg’a çıkılabilir. Folik asit 1 mg/gün veya 5 mg/hafta.
• • İzlem: ALT, kreatinin, tam kan doz sabitlenene kadar 3–6 haftada bir, sonra 3 ayda bir. ALT/AST >3× normal ise doz azalt veya kes. İlk yanıt değerlendirmesi 3. ayda.
• • Süre: Kesmeyi denemeden önce 12–18 ay. Relaps riski yüksekse (yaygın parankim hastalığı, eritema nodozum ya da periferik LAP yokluğu, çoklu organ tutulumu) 18–24 ay.
• • Dikkat: Hepatik fibroz (kümülatif >5 g dozda %10’a kadar), lökopeni, MTX pnömoniti (başlangıçtan günler-haftalar sonra ateş, öksürük, kanda eozinofili). Karaciğer testleri bozulduğunda MTX toksisitesi ile hepatik sarkoidoz ayrımı için biyopsi gerekebilir.

• • MTX yerine steroid tercih edilecek gruplar: <18 yaş, gebelik ya da gebelik planı, güvenilir kontrasepsiyonu olmayan kadın, emziren, alkolü azaltmayan, karaciğer hastalığı olan, laboratuvar izlemine gelemeyecek, CrCl <30 olan, kronik efüzyon/asiti olan hasta.
• • Doz: Prednizon 20 mg/gün, en az 4 hafta (3 aya kadar); yanıta göre yavaş azaltma. Hedef: steroid koruyucu ajanla 3–6 ayda, yalnız steroidle ~1 yılda steroidi bırakmak. Steroid ihtiyacı süren hasta refrakter kabul edilir.
• • Profilaksi: >20 mg prednizon alan hastada Pneumocystis jirovecii profilaksisi. >3 ay steroid alanlarda osteoporoz taraması. Kalsiyum ve D vitamini ölçülü dozda, serum ve 24 saatlik idrar kalsiyumu izlenerek verilir — kalsitriol üretimi nedeniyle hiperkalsemi/hiperkalsiüri riski var; önce kalsiyum durumunu ölç.
• • Tedaviye rağmen düzelmeyen hastada önce nedenleri ara: uyumsuzluk, eşlik eden hastalık (kalp yetersizliği, PH, obezite, OSA, astım), geri dönüşsüz fibrozis.

İzlem takvimi

• • Steroid başlanan aktif hastalık: 4–8 haftada bir; idame tedavide 3–6 ayda bir semptom, muayene, grafi ve SFT.
• • Asemptomatik hasta: İlk yıl 3–4 ayda bir, sonra genellikle yılda bir.
• • Ekstrapulmoner tarama: Her vizitte yeni organ semptomlarını sor; yıllık EKG ve göz muayenesi, kalsiyum ve böbrek fonksiyonu, karaciğer testleri.
• • Relaps: Son etkili doza dön. İdame tedavideyken akut bronşitik alevlenmede 2–3 hafta prednizon 20 mg/gün.

• • Ral duyulan “sarkoidoz” → tanıyı yeniden sorgula (HP, İPF, asbestozis).
• • Eritema nodozum biyopsisi granülom göstermez — biyopsi yeri değildir.
• • Löfgren ve Heerfordt sendromları infeksiyon dışlanınca biyopsisiz tanı koydurur.
• • Scadding evresi grafiye aittir; aktiviteyi değil anatomik yaygınlığı gösterir.
• • Serum ACE tanı testi değildir; >2× normal üst sınırda özgüllük %90’ı geçer.
• • BAL’da CD4/CD8 >3,5 sarkoidozu destekler, <1 güçlü biçimde zayıflatır.
• • Sarkoidozda PPD/TDT anerjik olabilir — pozitif sonuç ciddiye alınır.
• • Herkese EKG ve göz muayenesi; bilinen sarkoidozda yıllık EKG.
• • Kardiyak sarkoidozun %25’e kadarı izole — ekstrakardiyak hastalık yokluğu dışlatmaz.
• • Pacemaker gereken kardiyak sarkoidozda ICD işlevli cihaz tercih edilir.
• • Ağır pulmoner hastalıkta güncel ilk tercih metotreksat (PREDMETH); hızlı progresyonda steroid köprüsü.
• • Steroid alan sarkoidoz hastasına kalsiyum-D vitamini vermeden önce kalsiyum durumunu ölç.
• • İmmün kontrol noktası inhibitörü alan hastada yeni mediastinal LAP her zaman progresyon değildir.

• • PREDMETH rakamları özetle uyuşmuyordu — düzeltildi. Sayfanın önceki sürümü UpToDate’e dayanarak FVC artışını %6,2’ye karşı %5,7 veriyordu. Çalışmanın NEJM özeti düzeltilmemiş ortalama artışı prednizonla 6,75, MTX ile 6,11 puan; düzeltilmiş farkı −1,17 puan olarak bildiriyor. Bu bir eşdeğerlik çalışması: "MTX daha iyi" değil, "5 puanlık sınır içinde kötü değil" diyor. Kilo farkı (5,0’a 1,1 kg) özette yok; UpToDate’ten geliyor.
• • EFZO-FIT’teki "olumlu ikincil sinyal" ifadesi kaldırıldı. Önceki sürüm efzofitimod için hasta bildirimli sonlanımlarda olumlu sinyalden söz ediyordu; bu ifade 2026 tarihli bir derlemeden geliyordu. Faz 3’ün Lancet Respir Med özeti birincil sonlanımda fark olmadığını bildiriyor ve ikincil sonlanımlarda yarardan söz etmiyor.
• • Evre başına remisyon yüzdeleri kaynaksızdı — değiştirildi. İzlem tablosundaki "evre I %60–80, evre III <%30" rakamları kaynak klasördeki çalışma kartlarından (flashcards.csv) gelmişti; kart kaynak değildir. UpToDate evre I’de hiler nodların %75’inin 1–3 yılda gerilediğini, evre II’de üçte ikisinin kendiliğinden düzeldiğini veriyor; evre III için yüzde vermiyor. Scadding’in 1961 serisi bu sınıflamanın kaynağı ama PubMed kaydında özet yok.
• • "İzole kardiyak sarkoidoz %25’e kadar" ile "üçte iki" çelişmiyor, payda farklı. UpToDate tüm kardiyak sarkoidozlar içinde ekstrakardiyak bulgusu olmayanları %25’e kadar veriyor. Kandolin’in Fin kohortunda histolojik kanıtlı kardiyak sarkoidozların yaklaşık üçte ikisi klinik olarak izoleydi — biyopsiyle tanı alan, yani kalbi zaten şüpheli olan hastalar.
• • Glukokortikoid mi MTX mi ilk basamak: kaynaklar ayrışıyor. ERS 2021 kılavuzu glukokortikoidi semptomatik hastalıkta ilk seçim olarak tutuyor. Sayfa, PREDMETH’i (2025) içeren UpToDate 2026’yı izliyor: hızlı progresyonu olmayan ağır hastalıkta MTX tercih ediliyor. ERS 2021 PREDMETH’ten önce yazıldı.
• • İnfliksimabın etkisi küçük. Refrakter basamaktaki anti-TNF önerisinin dayandığı tek büyük RKÇ’de FVC artışı %2,5’ti ve yazarlar bulgunun klinik öneminin belirsiz olduğunu yazıyor; yararın ağır hastalıkta daha belirgin olduğu bulgusu post hoc.
• • MTX + steroid kombinasyonunun RKÇ kanıtı 15 hastaya dayanıyor. Baughman 2000’de etki yalnız ≥6 ay tedavi alan 15 hastada gösterildi; bırakanlar dahil edildiğinde anlamlı fark yoktu.