Santral Adrenal Yetmezlik (Sekonder ve Tersiyer)

Santral adrenal yetmezlik (SAY), hipofizden adrenokortikotrop hormon (adrenokortikotropik hormon (ACTH)) salgısının yetersizliği (sekonder adrenal yetmezlik) veya hipotalamustan kortikotropin salıverici hormon (CRH) üretiminin bozulması (tersiyer adrenal yetmezlik) sonucu gelişen adrenokortikal fonksiyon yetersizliğidir.

Primer adrenal yetmezlikten (PAY / Addison hastalığı) en temel fizyopatolojik ve klinik ayrım noktası, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS)) ACTH'tan bağımsız çalışması nedeniyle zona glomerulosa fonksiyonunun ve aldosteron salgısının korunmasıdır. Santral formda temel sorun glukokortikoid (ve adrenal androjen) eksikliğidir; mineralokortikoid eksikliğine bağlı sodyum kaybı ve hiperkalemi izlenmez.

Epidemiyoloji

• Endojen santral adrenal yetmezlik: Prevalansı yaklaşık 150–280/milyon olarak bildirilmektedir ve primer formdan (90–140/milyon) daha yaygındır. Hipofiz adenomlarının sıklığı yaşla arttığından en sık 50–60 yaş aralığında tanı alır.
• Glukokortikoide bağlı (iyatrojenik) adrenal yetmezlik: Tüm adrenal yetmezlik türleri arasında en sık görülen formdur. Erişkin nüfusun yaklaşık %1–2,5'i inflamatuvar ve otoimmün hastalıklar nedeniyle sistemik veya lokal glukokortikoid kullandığından klinikte en büyük grubu oluşturur.

Santral adrenal yetmezlik hipofizer (sekonder) ve hipotalamik (tersiyer) nedenler olarak iki ana grupta incelenir:

                  SANTRAL ADRENAL YETMEZLİK (SAY)
                                 │
        ┌────────────────────────┴────────────────────────┐
        ▼                                                 ▼
 SEKONDER (HİPOFİZER)                           TERSİYER (HİPOTALAMİK)
 • Hipofiz tümörleri (adenom,                   • Ekzojen glukokortikoid (en sık)
   kraniyofarenjiyom)                           • Cushing sendromu kürü sonrası
 • Hipofiz cerrahisi / radyoterapi              • Kronik opioid kullanımı
 • Vasküler (Sheehan, apopleksi)                • Kafa travması, hipotalamik hasar
 • Hipofizit / infiltratif (immün               • Megestrol asetat
   kontrol noktası inhibitörleri)
 • İzole / genetik (TBX19, POMC, CPHD)

A. Sekonder Adrenal Yetmezlik Nedenleri (Hipofiz Düzeyi)

1. Hipofiz neoplazileri ve kitle etkisi: Fonksiyonsuz veya fonksiyonel hipofiz makroadenomları, kraniyofarenjiyomlar, Rathke kesesi kistleri ve sella metastazları (meme, akciğer) kortikotrop hücreleri baskılayarak ACTH eksikliği oluşturur.
2. İyatrojenik hipofiz hasarı: Sellar/parasellar kitleler için yapılan transsfenoidal cerrahi ve eksternal veya stereotaktik radyoterapi (etkisi yıllar sonra da ortaya çıkabilir).
3. Vasküler olaylar:
   • Sheehan sendromu: Postpartum masif kanama ve hipotansiyona ikincil olarak gebelikte hipertrofiye uğramış hipofizin iskemi ve nekrozu.
   • Hipofiz apopleksisi: Mevcut bir hipofiz adenomu içine akut kanama veya infarktüs.
4. İnflamatuvar, otoimmün ve infiltratif hastalıklar:
   • Otoimmün hipofizit: Lenfositik hipofizit (sıklıkla gebelik ve postpartum dönemde).
   • İmmün kontrol noktası inhibitörleri: Anti-CTLA-4 (ipilimumab) ve anti-PD-1/PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab) ajanlar hipofizite ve sıklıkla kalıcı sekonder adrenal yetmezliğe yol açabilir.
   • İnfiltratif durumlar: Sarkoidoz, Langerhans hücreli histiyositoz, granülomatöz polianjiit ve tüberküloz.
5. Genetik ve konjenital nedenler:
   • İzole ACTH eksikliği: TBX19 (TPIT) mutasyonları; POMC mutasyonları (kızıl saç, erken obezite ve ACTH eksikliği).
   • Kombine hipofiz hormon eksiklikleri (CPHD): PROP1, HESX1, LHX3, LHX4, SOX3 mutasyonları.

B. Tersiyer Adrenal Yetmezlik Nedenleri (Hipotalamus Düzeyi)

1. Suprafizyolojik ekzojen glukokortikoid (en yaygın neden):
   • Ekzojen glukokortikoidler hipotalamik CRH ve hipofizer ACTH salınımını güçlü negatif geri bildirimle baskılar. Uzamış suprafizyolojik maruziyet (genellikle birkaç haftayı aşan, ≥5 mg/gün prednizon veya eşdeğeri) kortikotrop hücrelerin baskılanmasına ve adrenal korteksin (zona fasciculata ve reticularis) atrofisine yol açar.
   • Tüm uygulama yolları risk taşır: Oral, parenteral, inhaler, topikal, transdermal, eklem içi veya epidural uygulamalar HHA aksını baskılayabilir.
   • CYP3A4 inhibitörü etkileşimi: Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir, azol antifungaller) steroid klerensini azaltarak düşük/orta dozlarda bile aksın derin baskılanmasına yol açabilir.
2. Cushing sendromunun kürü: Hipofizer (Cushing hastalığı), adrenal veya ektopik kortizol fazlalığının cerrahi tedavisinden sonra, kronik hiperkortizolemiye maruz kalmış HHA aksının toparlanması 12–18 aya, bazen daha uzun süreye uzayabilir.
3. Opioid kullanımı: Kronik yüksek doz opioid, hipotalamik mu-opioid reseptörleri üzerinden CRH ve ACTH salgısını baskılayarak tersiyer adrenal yetmezliğe yol açabilir.
4. Diğer nedenler: Travmatik beyin hasarı, hipotalamik tümörler (gliom, hamartom), kraniyal radyoterapi ve megestrol asetat.

Klinik tablo glukokortikoid eksikliğinin derecesine, gelişme hızına ve eşlik eden diğer ön hipofiz hormon eksikliklerine göre şekillenir.

A. Glukokortikoid Eksikliğine Bağlı Genel Semptomlar

• Sistemik ve metabolik: Şiddetli halsizlik, çabuk yorulma (%73–95), kilo kaybı, iştahsızlık, kas ve eklem ağrıları, açıklanamayan hafif ateş.
• Gastrointestinal: Bulantı, kusma, karın rahatsızlığı ve dispeptik yakınmalar (primer form kadar şiddetli olmasa da sıktır).
• Nöropsikiyatrik: Konsantrasyon bozukluğu, depresyon, anksiyete, letarji ve konfüzyon.

B. Primer ve Santral Adrenal Yetmezliğin Karşılaştırması

C. Etiyolojiye Özgü İpuçları

1. Kitle etkisi ve panhipopitüitarizm: Bitemporal hemianopsi (optik kiazma basısı), şiddetli baş ağrısı, sekonder hipotiroidi (tiroid stimülan hormon (TSH) eksikliği), sekonder hipogonadizm (amenore, libido kaybı, erektil disfonksiyon) ve sap/arka hipofiz tutulumunda santral diabetes insipidus.
2. Glukokortikoide bağlı form: Suprafizyolojik steroid alırken Cushingoid görünümde olan hasta (santral obezite, aydede yüzü, miyopati, stria), doz azaltıldığında veya kesildiğinde hem adrenal yetmezlik hem de steroid çekilme sendromu (miyalji, artralji, huzursuzluk) tablosu sergileyebilir.

Tanı, HHA aksının yetersizliğinin kanıtlanmasına ve ardından etiyolojinin netleştirilmesine dayanır.

               SABAH (06:00–09:00) BAZAL KORTİZOL VE ACTH
                                 │
        ┌────────────────────────┼────────────────────────┐
        ▼                        ▼                        ▼
 ≤3,0 mcg/dL (80 nmol/L)   3,1–12,9 mcg/dL*        ≥13,0–14,0 mcg/dL*
 Yetmezlik doğrulanır       Gri bölge               Normal aks
        │                        │                  (tanı dışlanır)
        │              Standart 250 mcg ACTH testi
        │                        │
        │          ┌─────────────┴─────────────┐
        │          ▼                           ▼
        │  Pik kortizol <14–15*        Pik kortizol ≥14–15*
        │  Yetmezlik doğrulanır          Tanı dışlanır
        │          │
        └──────────┴───────┐
                           ▼
                   PLAZMA ACTH DÜZEYİ
                           │
         ┌─────────────────┴─────────────────┐
         ▼                                   ▼
 Düşük / uygunsuz normal              Yüksek (>2 kat)
 (<10–20 pg/mL)                       Primer adrenal yetmezlik
 SANTRAL ADRENAL YETMEZLİK
         │
   ┌─────┴──────────────┐
   ▼                    ▼
 İlaç öyküsü var     İlaç öyküsü yok / şüpheli
 (steroid, opioid)      │
                        ▼
              • Kontrastlı sella manyetik rezonans görüntüleme (MRG)
              • Diğer ön hipofiz hormonları
                (TSH, sT4, FSH, LH, IGF-1, PRL)

 * Monoklonal immünassay / LC-MS/MS eşikleri
   (geleneksel poliklonal yöntemde üst eşik 18 mcg/dL)

A. Bazal Hormonal Ölçümler (Sabah 06:00–09:00)

1. Sabah serum kortizolü:
   • ≤3,0 mcg/dL (80 nmol/L): Adrenal yetmezliği doğrular.
   • ≥13,0–14,0 mcg/dL (monoklonal / LC-MS/MS) veya ≥18,0 mcg/dL (poliklonal): Normal aksı gösterir, yetmezliği dışlar.
2. Eş zamanlı plazma ACTH:
   • Kortizol eksikliği olan hastada ACTH'ın düşük veya uygunsuz normal (referans aralığın alt yarısı, <10–20 pg/mL) bulunması santral adrenal yetmezliği doğrular.
   • ACTH referans aralığın üst yarısındaysa (belirsiz bölge) aldosteron ve renine bakılır; ikisi de normalse tablo santral yetmezlik lehinedir.

B. Dinamik Doğrulama Testleri

1. Standart (250 mcg) ACTH testi: Kronik santral yetmezlikte uzun süreli ACTH eksikliği nedeniyle zona fasciculata atrofiye uğradığından 250 mcg sentetik ACTH'a kortizol yanıtı yetersiz kalır (pik kortizol monoklonal yöntemde <14–15 mcg/dL, poliklonal yöntemde <18 mcg/dL).
2. Yakın zamanda gelişen (akut) ACTH eksikliğinde kritik istisna: Hipofiz cerrahisi, apopleksi veya ağır kafa travmasını izleyen ilk 4–6 haftada adrenaller henüz atrofiye uğramamıştır; bu dönemde 250 mcg ACTH testi yalancı normal yanıt verebilir. Şüphe varsa test sonucuna güvenilmez; hasta glukokortikoid koruması altında izlenir ve değerlendirme 4–6 hafta sonraya ertelenir ya da insülin tolerans testi (İTT) yapılır.
3. İnsülin tolerans testi: Hipotalamus-hipofiz-adrenal aksını bütünüyle uyarır; akut santral yetmezlik şüphesinde altın standarttır. Hipoglisemi anında (glukoz <40 mg/dL) pik kortizolün <18 mcg/dL kalması yetmezliği doğrular. Koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık ve epilepsi öyküsünde kontrendikedir.

C. Etiyolojik İleri İnceleme

1. İlaç öyküsü: Son 3 ayda kullanılan oral, inhaler, topikal ve eklem içi glukokortikoidler, kronik opioidler ve immünoterapiler ayrıntılı sorgulanmalıdır.
2. Kontrastlı sella (hipofiz) MRG: Steroid kullanımı dışındaki tüm santral yetmezlik olgularında sellar/suprasellar kitle, apopleksi, lenfositik/infiltratif hipofizit veya boş sella açısından çekilmelidir.
3. Diğer ön hipofiz hormonları: TSH, serbest T4, FSH, LH, prolaktin, GH ve IGF-1 ile eşlik eden eksiklikler araştırılmalıdır.

Tedavi glukokortikoid replasmanına dayanır; mineralokortikoid tedavisi ilke olarak gerekmez.

A. Kronik Glukokortikoid Replasmanı

• Tercih edilen ajan: Hidrokortizon 15–25 mg/gün PO; sirkadiyen ritmi taklit etmek için uyanınca 10–15 mg, öğleden sonra (14:00–15:00) 5–10 mg.
• Alternatif: Uyum sorunu olanlarda prednizolon 3–5 mg/gün PO (tek veya iki doz).
• Mineralokortikoid: Fludrokortizon gerekmez (çok nadir istisnalar dışında).
• İzlem: Serum kortizolü ve plazma ACTH izlemde kullanılmaz. Klinik durum, iştah, kilo, kan basıncı ve aşırı replasman (Cushingoid) bulgularıyla izlenir.

B. Panhipopitüitarizmde Hayati Tedavi Sıralaması

C. Akut Adrenal Kriz

Santral adrenal yetmezlikte de enfeksiyon, cerrahi veya travma zemininde adrenal kriz gelişebilir. Derhal 100 mg hidrokortizon IV bolus, ardından 200 mg/24 saat sürekli IV infüzyon (veya 6 saatte bir 50 mg IV) ve 1 L %0,9 NaCl ile sıvı resüsitasyonu uygulanır.

D. Glukokortikoide Bağlı Adrenal Yetmezlikte Doz Azaltma ve Aks İyileşmesi

ESE/Endocrine Society ortak kılavuzuna göre sistemik glukokortikoid kesilirken, fizyolojik idame doza inildiğinde HHA aksının iyileşmesi sabah kortizolüyle değerlendirilir: